新型蛋白 HARSWHEP：治疗间质性肺疾病（ILD）的新希望

研究人员针对 ILD 开展研究，发现 HARSWHEP可改善炎症和纤维化，助力相关药物研发。

　　间质性肺疾病（ILD）会导致肺部进行性、不可逆损伤。目前的治疗方法既无法治愈疾病，也没有组织靶向性。Nangle 等人利用人类组氨酰 - tRNA 合成酶（HARS）的组织特异性变体 HARS^WHEP（该变体含有 WHEP 蛋白结构域），在炎症活跃期特异性结合髓细胞上的神经纤毛蛋白 - 2（NRP2）受体。一种经过改良、血清活性更佳的 HARS^WHEP，在多种啮齿动物模型（包括肺纤维化、矽肺、结节病、系统性硬化症和类风湿关节炎相关 ILD 模型）中，改善了多项炎症和纤维化指标。用 HARS^WHEP处理患者来源的细胞，其炎症标志物发生了改变。肺结节病或硬皮病患者的样本中存在 NRP2，这表明通过 HARS^WHEP调节炎症可能是治疗 ILD 的一种广泛适用策略。

间质性肺疾病（ILD）是一组由免疫介导的疾病，可引发肺部炎症和进行性纤维化。由于缺乏改善病情的疗法，且现有治疗方案存在毒性，ILD 的治疗需求尚未得到满足。人类氨酰 - tRNA 合成酶（aaRSs）的组织特异性剪接变体（SVs）被认为虽无催化活性，但具有调节功能。人类组氨酰 - tRNA 合成酶（HARS）的一个变体 HARS^WHEP，因剪接产生的蛋白包含 HARS 的 WHEP - TRS 结构域（在多种 aaRSs 中都存在的结构保守域）而得名。它在人肺组织中含量丰富，且在肺细胞和免疫细胞中会被炎症细胞因子上调。对 HARS^WHEP的结构分析证实，其存在有序的螺旋 - 转角 - 螺旋基序。该基序能特异性、选择性地结合神经纤毛蛋白 - 2（NRP2），NRP2 是炎症活跃部位髓细胞表达的一种受体。在原代人巨噬细胞中，HARS^WHEP可抑制促炎受体和细胞因子的表达，下调炎症通路。在肺损伤和 ILD 的动物模型（包括博来霉素诱导的模型、矽肺、结节病、慢性过敏性肺炎、系统性硬化症和类风湿关节炎相关 ILD 模型）中，HARS^WHEP减轻了肺部炎症、免疫细胞浸润和纤维化。在结节病患者中，依佐非托莫德（efzofitimod ，基于 HARS^WHEP研发）治疗使外周免疫细胞中炎症通路的基因表达下调，并且在逐渐减少类固醇用量后，血清中的炎症生物标志物趋于稳定。研究展示了 HARS^WHEP的免疫调节活性，其临床前数据也为基于 HARS^WHEP的生物制剂依佐非托莫德（efzofitimod）在 ILD 治疗方面的临床开发提供了支持。