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研究为探究 ABCA 转运蛋白在神经退行性变中作用，以果蝇为模型研究 Eato，发现其在神经元和吞噬细胞中作用相反，影响神经退行性变。
在神经系统的微观世界里，神经元的生存和功能依赖于脂质的精确调控。脂质稳态就像一个精密的天平，稍有失衡就可能引发一系列问题，尤其是与神经退行性疾病紧密相关。ATP 结合盒 A（ABCA）蛋白家族作为脂质转运的关键角色，一直备受科学界关注。然而，ABCA 转运蛋白究竟如何在神经退行性变过程中调控脂质稳态，这一问题长期以来悬而未决，如同隐藏在迷雾中的谜题，吸引着科研人员不断探索。
为了解开这个谜题，来自国外的研究人员以果蝇为模型展开了深入研究。果蝇虽小，却为研究神经退行性变提供了独特的视角。研究聚焦于果蝇中的 ABCA 蛋白 —— 卵巢吞噬 ABC 转运蛋白（Eato），试图揭示其在神经退行性变中的奥秘。研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为我们理解神经退行性疾病的发病机制带来了新的曙光。
在研究方法上，研究人员主要运用了 RNA 干扰（RNAi）和 CRISPR 诱导的诱变技术。通过 RNAi 技术，研究人员能够特异性地降低特定基因的表达，观察其对果蝇神经细胞的影响；而 CRISPR 诱导的诱变技术则可以精确地对基因进行编辑，敲除或修改目标基因，从而深入探究基因功能。此外，研究还利用了多种荧光标记和成像技术，直观地观察神经细胞的形态变化和相关蛋白的定位。
研究结果显示：
- Eato 缺失导致神经元树突和轴突退化：研究人员通过筛选 ABCA 亚家族基因，发现只有 Eato 功能缺失（LOF）会导致果蝇 IV 类树突分支（C4da）神经元树突退化。Eato 敲除（KO）神经元在 96 小时胚胎发育后（AEL），树突长度显著减少 70.8%，并出现大量树突碎片。同时，Eato KO 神经元表面有强烈的磷脂酰丝氨酸（PS）暴露，PS 是一种在细胞表面作为 “吃我” 信号的磷脂，可诱导吞噬细胞吞噬神经元碎片。进一步研究发现，这种树突退化依赖于吞噬作用，在 draper（drpr）突变体中，Eato KO 神经元的树突退化完全被抑制，drpr 编码一种吞噬受体，是幼虫表皮细胞吞噬退化树突所必需的。类似地，Eato 缺失也会导致 C4da 神经元轴突退化，且这种退化同样依赖于吞噬作用，在 drpr 突变体中也能被抑制。在中枢神经系统（CNS）中，胶质细胞是负责吞噬的细胞，敲低 Eato 在神经元和胶质细胞中的表达，可抑制轴突退化，表明胶质细胞参与了 Eato 缺陷神经元的轴突退化过程。
- Eato 在不同细胞中的作用差异：Eato 在神经元和吞噬细胞中发挥着相反的作用。在神经元中，Eato 可防止树突和轴突被邻近的吞噬细胞攻击；而在吞噬细胞中，Eato 能使细胞对附近的吞噬目标更加敏感。研究发现，Eato 缺失的神经元会发生退化，而同时敲除神经元和吞噬细胞中的 Eato 则可挽救神经元的退化。这是因为 Eato 缺陷的吞噬细胞无法检测到神经元表面暴露的 “吃我” 信号。进一步研究表明，Eato 在神经元和吞噬细胞中的功能都与抑制 PS 暴露有关。在神经元中，过表达 PS 翻转酶 ATP8A 可抑制 Eato KO 神经元的退化，说明 Eato 的正常功能是防止 PS 暴露。在吞噬细胞中，Eato 的缺失会导致 PS 暴露增加，而过表达 Eato 可减少 PS 暴露。PS 暴露在吞噬细胞上会抑制其对吞噬目标的感知，而 Eato 通过抑制吞噬细胞上的 PS 暴露来促进吞噬作用。
- ABCA 蛋白功能的保守性与差异性：研究人员测试了人类和秀丽隐杆线虫（C. elegans）的 ABCA 基因能否替代 Eato 在果蝇中的功能。结果发现，除小鼠 ABCA7 外，大多数测试的 ABCA 转基因都能在一定程度上挽救 Eato KO 表皮细胞的吞噬缺陷，其中 CED - 7 的挽救效果与 Eato (B) 相似。然而，这些 ABCA 同源物在神经元中均无法明显抑制 Eato KO C4da 神经元的树突退化，这表明 ABCA 蛋白在吞噬细胞和神经元中的功能存在差异，可能存在神经元特异性的因素影响 ABCA 蛋白的功能。
研究结论和讨论部分指出，Eato 在神经元和吞噬细胞中的双重角色揭示了 ABCA 基因参与神经退行性变的独特机制。Eato 通过抑制 PS 暴露来保护神经元，并增强吞噬细胞的吞噬能力，这种作用在不同神经元类型中存在差异。此外，研究还发现 PS 暴露是 Eato 缺陷导致神经元和吞噬细胞功能异常的关键因素，Eato 对 PS 暴露的调节机制与其他已知的脂质转运蛋白不同。同时，ABCA 蛋白在不同物种间存在保守和差异的功能，为进一步研究神经退行性疾病的发病机制提供了新的方向。
总的来说，这项研究为理解神经退行性疾病中神经元与吞噬细胞的相互作用提供了重要线索，有助于开发针对神经退行性疾病的新治疗策略。未来的研究可以进一步探索 ABCA 蛋白在哺乳动物中的功能，以及它们与其他神经退行性疾病相关因素的相互作用，为攻克这些复杂疾病带来新的希望。
