深度学习助力探索大脑衰老遗传密码，挖掘潜在药物靶点

　　大脑衰老与多种疾病密切相关，延缓大脑衰老对预防疾病、延长健康寿命意义重大。脑龄差（BAG），即估计脑龄与实际年龄的偏差，有望成为大脑健康的重要指标。然而，目前大脑衰老的遗传结构和可靠靶点仍不明确，相关的基因支持药物靶点研究也极为匮乏。为了深入探究大脑衰老的遗传基础，挖掘潜在的药物靶点，国外研究人员开展了一系列研究，其成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在脑龄估计方面，使用英国生物银行（UKB）中 38,961 名参与者的 T1 加权磁共振成像（MRI）数据，训练 7 种深度学习模型进行脑龄估计，并在 3 个外部数据集上进行验证。通过全基因组关联研究（GWAS），对 31,520 名 UKB 个体的遗传数据进行分析，以确定与 BAG 相关的基因组区域。借助 Mendelian 随机化（MR）和共定位分析，结合表达数量性状基因座（eQTL）和蛋白质数量性状基因座（pQTL）数据，筛选出与大脑衰老相关的基因。

在研究结果方面：

• UKB 参与者 MRI 数据：研究收集了 38,961 名 UKB 参与者的 T1 加权 MRI 数据，涵盖非脑疾病和脑疾病患者，其平均年龄为 64 岁，女性占比 52.54%。
• 3D-ViT 模型表现优异：7 种深度学习模型中，3D-ViT 在脑龄估计中表现最佳，其在训练数据上的平均绝对误差（MAE）为 2.64，皮尔逊相关系数（r）为 0.90。在独立测试数据集和外部验证数据集上也取得了良好效果，因此被选为后续分析的最优模型。
• 外部验证确认模型稳健性：利用来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）、帕金森病进展标记倡议（PPMI）和信息提取图像（IXI）数据集的健康参与者对模型进行外部验证，3D-ViT 模型始终优于其他模型，进一步证明了其稳健性。
• 大脑疾病等因素揭示 BAG 差异：脑疾病患者与健康参与者的 BAG 存在显著差异，如阿尔茨海默病（AD）、脱髓鞘（DEM）和精神分裂症（SCZ）患者的 BAG 差异较大。认知功能测试分数也随 BAG 增加而显著变化，且男性、吸烟者和特定体重指数（BMI）的个体 BAG 更大。
• 显著性图确定关键脑区：通过显著性图分析，发现豆状核和内囊后肢区域与估计脑生物年龄密切相关，丘脑、胼胝体和尾状核区域也可能与大脑衰老有关。
• GWAS 揭示相关遗传位点：进行一系列 GWAS，确定了 8 个基因组位点的 9 个独立先导单核苷酸多态性（SNP）与连续 BAG 显著相关，复制了先前报道的相关基因，还发现了如 TP53 和 NKX2₂等未报道的基因。
• BAG 与大脑疾病 / 性状的因果关联有限：研究发现 BAG 的总 SNP 遗传力估计为 0.186，与中风等存在名义遗传相关性，但经错误发现率（FDR）校正后无显著关联。MR 分析显示，BAG 仅对智力有显著因果影响。
• cis-eQTL 分析确定潜在可药物化基因：整合 GWAS 和 cis-eQTL 数据进行 cis-MR 分析，确定了 64 个表达与 BAG 因果相关的可药物化基因，富集的 Reactome 通路包括程序性细胞死亡、血小板信号传导和聚集等。
• pQTL 分析提供进一步遗传证据：对 35 个基因进行 pQTL 分析，发现 6 种蛋白质对 BAG 有显著因果效应，14 种蛋白质显示出强烈的共定位证据。
• 优先确定具有强遗传证据的可药物化基因：在 64 个可药物化基因中，进一步优先确定了 7 个具有至少 3 条遗传证据的基因，如 MAPT、TNFSF12 等，它们可能是大脑衰老的有前景的候选靶点。
• 全表型扫描扩展靶点表型关联：对 64 个可药物化基因进行全表型扫描，发现它们与多种表型相关，如 MAPT 与葡萄糖水平、血压等相关。
• 药物重定位揭示候选药物：通过药物重定位，确定了 466 种针对 29 个可药物化基因的药物，其中 29 种在大脑衰老临床试验中显示出潜力，28 种针对特定基因的药物可能对延缓大脑衰老有前景。

研究结论和讨论部分表明，该研究利用大规模遗传和成像数据，确定了大脑衰老的可药物化靶点。3D-ViT 模型在脑龄估计方面优势明显，同时研究还发现了新的与 BAG 相关的基因。尽管大脑疾病与 BAG 的因果关系复杂，但研究人员通过多种分析方法，优先确定了多个有潜力的药物靶点。此外，药物重定位发现了多种可能延缓大脑衰老的药物。不过，研究也存在一些局限性，如脑龄估计的准确性、数据偏差、缺乏独立验证等问题。总体而言，该研究为大脑衰老的药物研发提供了重要线索，有助于推动延缓大脑衰老的研究，对延长人类健康寿命具有重要意义。<【深度学习助力探索大脑衰老遗传密码，挖掘潜在药物靶点】【为探究大脑衰老遗传机制，研究人员利用深度学习等技术，识别出相关基因和潜在药物，助力延缓大脑衰老。】【大脑衰老 | 脑龄差（BAG）| 遗传因素 | 药物靶点 | Mendelian 随机化（MR）|3D-ViT 模型 | 全基因组关联研究（GWAS）|eQTL|pQTL | 药物重定位】【国外】【大脑衰老与多种疾病密切相关，延缓大脑衰老对预防疾病、延长健康寿命意义重大。脑龄差（BAG），即估计脑龄与实际年龄的偏差，有望成为大脑健康的重要指标。然而，目前大脑衰老的遗传结构和可靠靶点仍不明确，相关的基因支持药物靶点研究也极为匮乏。为了深入探究大脑衰老的遗传基础，挖掘潜在的药物靶点，国外研究人员开展了一系列研究，其成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在脑龄估计方面，使用英国生物银行（UKB）中 38,961 名参与者的 T1 加权磁共振成像（MRI）数据，训练 7 种深度学习模型进行脑龄估计，并在 3 个外部数据集上进行验证。通过全基因组关联研究（GWAS），对 31,520 名 UKB 个体的遗传数据进行分析，以确定与 BAG 相关的基因组区域。借助 Mendelian 随机化（MR）和共定位分析，结合表达数量性状基因座（eQTL）和蛋白质数量性状基因座（pQTL）数据，筛选出与大脑衰老相关的基因。

在研究结果方面：

• UKB 参与者 MRI 数据：研究收集了 38,961 名 UKB 参与者的 T1 加权 MRI 数据，涵盖非脑疾病和脑疾病患者，其平均年龄为 64 岁，女性占比 52.54%。
• 3D-ViT 模型表现优异：7 种深度学习模型中，3D-ViT 在脑龄估计中表现最佳，其在训练数据上的平均绝对误差（MAE）为 2.64，皮尔逊相关系数（r）为 0.90。在独立测试数据集和外部验证数据集上也取得了良好效果，因此被选为后续分析的最优模型。
• 外部验证确认模型稳健性：利用来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）、帕金森病进展标记倡议（PPMI）和信息提取图像（IXI）数据集的健康参与者对模型进行外部验证，3D-ViT 模型始终优于其他模型，进一步证明了其稳健性。
• 大脑疾病等因素揭示 BAG 差异：脑疾病患者与健康参与者的 BAG 存在显著差异，如阿尔茨海默病（AD）、脱髓鞘（DEM）和精神分裂症（SCZ）患者的 BAG 差异较大。认知功能测试分数也随 BAG 增加而显著变化，且男性、吸烟者和特定体重指数（BMI）的个体 BAG 更大。
• 显著性图确定关键脑区：通过显著性图分析，发现豆状核和内囊后肢区域与估计脑生物年龄密切相关，丘脑、胼胝体和尾状核区域也可能与大脑衰老有关。
• GWAS 揭示相关遗传位点：进行一系列 GWAS，确定了 8 个基因组位点的 9 个独立先导单核苷酸多态性（SNP）与连续 BAG 显著相关，复制了先前报道的相关基因，还发现了如 TP53 和 NKX2₂等未报道的基因。
• BAG 与大脑疾病 / 性状的因果关联有限：研究发现 BAG 的总 SNP 遗传力估计为 0.186，与中风等存在名义遗传相关性，但经错误发现率（FDR）校正后无显著关联。MR 分析显示，BAG 仅对智力有显著因果影响。
• cis-eQTL 分析确定潜在可药物化基因：整合 GWAS 和 cis-eQTL 数据进行 cis-MR 分析，确定了 64 个表达与 BAG 因果相关的可药物化基因，富集的 Reactome 通路包括程序性细胞死亡、血小板信号传导和聚集等。
• pQTL 分析提供进一步遗传证据：对 35 个基因进行 pQTL 分析，发现 6 种蛋白质对 BAG 有显著因果效应，14 种蛋白质显示出强烈的共定位证据。
• 优先确定具有强遗传证据的可药物化基因：在 64 个可药物化基因中，进一步优先确定了 7 个具有至少 3 条遗传证据的基因，如 MAPT、TNFSF12 等，它们可能是大脑衰老的有前景的候选靶点。
• 全表型扫描扩展靶点表型关联：对 64 个可药物化基因进行全表型扫描，发现它们与多种表型相关，如 MAPT 与葡萄糖水平、血压等相关。
• 药物重定位揭示候选药物：通过药物重定位，确定了 466 种针对 29 个可药物化基因的药物，其中 29 种在大脑衰老临床试验中显示出潜力，28 种针对特定基因的药物可能对延缓大脑衰老有前景。

研究结论和讨论部分表明，该研究利用大规模遗传和成像数据，确定了大脑衰老的可药物化靶点。3D-ViT 模型在脑龄估计方面优势明显，同时研究还发现了新的与 BAG 相关的基因。尽管大脑疾病与 BAG 的因果关系复杂，但研究人员通过多种分析方法，优先确定了多个有潜力的药物靶点。此外，药物重定位发现了多种可能延缓大脑衰老的药物。不过，研究也存在一些局限性，如脑龄估计的准确性、数据偏差、缺乏独立验证等问题。总体而言，该研究为大脑衰老的药物研发提供了重要线索，有助于推动延缓大脑衰老的研究，对延长人类健康寿命具有重要意义。