Neuropeptide Y/NPY1R 信号通路：胰腺癌转移的新靶点

为探究神经肽 Y（NPY）在胰腺癌（PC）中的作用，研究发现 NPY/NPY1R 信号是 PC 抗转移新靶点，意义重大。

　　胰腺癌是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤，5 年生存率仅约 13%。多数患者确诊时已处于晚期，癌细胞广泛侵袭和早期转移使得手术切除机会渺茫，现有化疗方案虽有一定进展，但几乎所有患者最终仍会复发并出现转移，因此寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

在这样的背景下，国外研究人员开展了关于神经肽 Y（NPY）系统在胰腺癌中作用的研究。该研究成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

研究人员运用了多种关键技术方法。在基因层面，通过构建基因工程小鼠模型，如 KP^R172HC 和 KP^floxC 小鼠模型，进行基因敲除实验；在分子检测方面，利用定量实时聚合酶链反应（Q-RT-PCR）、免疫组化（IHC）、RNAscope 等技术检测基因和蛋白表达；还通过 RNA 测序（RNA-seq）和质谱（MS）蛋白质组学分析基因表达变化；在细胞实验中，使用细胞衍生基质（CDMs）研究细胞迁移；在动物实验中，采用脾内注射模型评估肿瘤转移情况。

研究结果如下：

• NPY 表达上调：研究发现，在 KP^R172HC 小鼠模型和人类胰腺癌患者肿瘤组织中，NPY 及其受体 NPY1R 的表达均上调。Q-RT-PCR 分析显示，KP^R172HC 肿瘤中 Npy mRNA 显著上调，而其姐妹肽 Pyy 和 Ppy 表达下调或不变。IHC 分析表明，NPY 蛋白在 KP^floxC 和 KP^R172HC 肿瘤中均显著增加，且在 KP^R172HC 肝转移灶中也有表达。RNAscope 进一步证实了 Npy 和 Npy1r 在肿瘤细胞中的共定位。同时，通过对公共数据库的分析以及对人类胰腺癌样本的检测，发现 NPY 在人类胰腺癌肿瘤组织中同样上调，且 NPY1R 是表达最高的 NPY 受体。
• Npy1r 基因敲除减少肝转移：为研究 NPY1R 的功能，研究人员构建了胰腺特异性和全身敲除 Npy1r 的 KP^R172HC 小鼠模型。结果显示，虽然敲除 Npy1r 对小鼠总体生存时间无显著影响，但在研究终点时，无论是胰腺特异性还是全身敲除 Npy1r，均显著减少了肿瘤向肝脏的转移，且这种减少并非由于疾病进展或肿瘤微环境组成的改变。RNA-seq 和 MS 分析发现，敲除 Npy1r 后，一些与癌症转移相关的基因和蛋白表达发生变化，如 CCN2、CIRBP、LAMA3 等下调，LGALS2、CRABP2 等上调，同时转化生长因子 -β 信号通路、凝血和缺氧相关标记物也下调。
• 药理抑制 NPY1R 降低细胞运动性：研究人员通过细胞实验发现，Npy 在高度转移性的 KP^R172HC 癌细胞中表达更高。使用 NPY1R 拮抗剂 BIBO3304 处理后，KP^R172HC 细胞在 CDMs 上的迁移能力显著下降，包括总迁移距离、平均速度、平均距离原点距离和最大距离原点距离均显著降低，而对低转移性的 KP^floxC 细胞迁移能力无显著影响。
• 药理抑制 NPY1R 减少体内肝转移：在脾内注射模型中，使用 BIBO3304 进行药理抑制 NPY1R，结果显示肝脏中可见转移灶数量、KRT19⁺面积和大转移灶数量均显著减少。在早期脾内注射模型中，BIBO3304 同样能减少肝转移，且抑制癌细胞增殖。

研究结论和讨论部分表明，NPY1R 在胰腺癌转移中起着关键作用，是一个此前未被识别的药物靶点。遗传和药理抑制 NPY1R 均可减少胰腺癌转移，这为胰腺癌治疗提供了新的策略。未来可进一步探索 NPY1R 与其他标准治疗方法联合使用的效果，有望改善胰腺癌患者的预后。同时，研究中发现的差异表达基因和蛋白，为深入理解胰腺癌转移机制提供了新的方向，也为后续研究提供了潜在的靶点。