《SCIENCE ADVANCES》染色体 22q11.2 缺失综合征中大脑功能连接异常的发育轨迹与机制探索

为探究 22q11DS 大脑功能连接异常机制，研究人员跨物种研究，发现其青春期重塑与突触有关，意义重大。

　　

在神经科学的神秘领域中，大脑就像一座精密而复杂的 “超级城市”，各个区域如同不同的功能街区，通过神经连接进行着繁忙的 “信息交流”。然而，当一些基因出现问题时，这座 “城市” 的信息交流网络就可能出现故障。染色体 22q11.2 缺失就是这样一个 “麻烦制造者”，它显著增加了自闭症、精神分裂症等神经精神疾病的患病风险。

目前，尽管大量研究表明 22q11.2 缺失综合征（22q11DS）患者存在大规模的大脑功能连接异常，但驱动这些变化的生物学因素却如同隐藏在迷雾之中。以往的研究难以清晰地分辨出解剖布线异常、神经和突触耦合的功能及解剖改变等因素在其中的具体作用，而且患者群体中大脑功能连接异常的病因和表现高度异质，使得从影像学信号中解读出有生理意义的信息变得困难重重。为了揭开这层迷雾，来自意大利技术研究院（Istituto Italiano di Tecnologia）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

研究人员采用了一种巧妙的跨物种设计，利用 LgDel 小鼠（一种 22q11DS 的小鼠模型）和人类 22q11.2 缺失携带者进行平行研究。在研究过程中，主要运用了以下关键技术方法：

• 功能磁共振成像（fMRI）技术：对小鼠和人类进行纵向的静息态 fMRI 扫描，获取大脑功能连接数据。例如在小鼠实验中，对不同发育阶段的 LgDel 小鼠和野生型小鼠进行扫描；在人类研究中，汇总三个独立的 fMRI 数据集，对不同年龄段的 22q11DS 患者和健康对照者进行扫描。

• 基因表达解码和富集分析：通过这种方法，研究人员将大脑功能连接的空间模式与基因表达联系起来，探究分子机制。他们利用 Allen Institute Human Brain Gene Expression atlas 等资源，分析与功能连接异常区域相关的基因。

• 行为学测试：对小鼠进行多种行为学测试，如社会习惯化 - 去习惯化测试、社会条件位置偏好（SCPP）测试、三室社交接近任务和时间顺序记忆任务等，评估小鼠的社交行为和认知功能。

下面让我们看看具体的研究结果：

• fMRI 功能连接异常在 LgDel 小鼠青春期重塑：研究人员对 LgDel 小鼠进行纵向的 fMRI 连接图谱研究，发现其大脑功能连接在青春期发生了显著变化。幼年 LgDel 小鼠表现出广泛的 fMRI 超连接，而成年后则转变为海马区的低连接，这种变化在多个脑区和连接网络中均有体现，如默认模式网络（DMN）和海马网络等。

• 22q11.2 缺失携带者的发育性功能连接异常与小鼠相似：在人类研究中，研究人员汇总了多个数据集，将临床队列分为儿童期和青春期后两个年龄组进行分析。结果发现，22q11DS 患者在青春期也出现了从超连接到低连接的转变，与小鼠的研究结果相似。例如，在儿童期，患者在一些区域表现出超连接，而青春期后在海马区和颞叶等区域出现低连接。

• GSK3β 依赖的突触改变是 LgDel 小鼠发育性功能连接异常的基础：研究人员发现，LgDel 小鼠的树突棘密度在不同脑区和发育阶段存在变化，且与 fMRI 功能连接的变化相关。通过药物抑制 GSK3β，能够部分纠正幼年小鼠的突触和 fMRI 功能连接异常，这表明 GSK3β 依赖的突触改变在发育性 fMRI 功能连接异常中起重要作用。不过，这种纠正作用是暂时的，且对成年小鼠的某些症状改善有限。

• 发育性功能连接异常影响富含 GSK3β 相互作用突触基因的区域：通过基因解码和富集分析，研究人员发现人类 22q11DS 患者中表现出发育性功能连接异常的脑区，富含与突触相关的基因，尤其是与 GSK3β 相互作用的突触基因。这进一步支持了突触机制在 22q11DS 功能连接异常中的作用，同时也发现其他突触通路可能与 GSK3β 通路相互作用，共同影响功能连接。

• 感觉运动系统的发育性功能连接异常可预测 22q11DS 患者的社交障碍：研究人员还发现，22q11DS 患者感觉运动系统的功能连接异常与自闭症相关症状存在关联。通过基因富集分析，发现功能连接异常区域与自闭症相关基因存在显著富集。进一步的分析表明，感觉运动脑区的超连接到低连接的转变能够预测患者的自闭症相关特质。

在讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次提供了 22q11DS 在青春期 fMRI 功能连接异常的跨物种证据，表明这种异常可能由突触依赖的机制所支撑，其中 GSK3β 信号通路起着关键作用。这一发现为深入理解 22q11DS 的病理机制提供了重要线索，有助于开发针对相关神经精神疾病的潜在治疗靶点。然而，研究也存在一些局限性，如对 22q11DS 患者发育轨迹的研究样本量不足，研究方法可能存在假阳性等问题，未来还需要进一步的研究来解决这些问题。

总的来说，这项研究在探索 22q11DS 大脑功能连接异常的发育轨迹和神经生物学基础方面取得了重要进展，为后续的研究和临床干预提供了新的方向和理论依据，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为解开神经精神疾病的谜团带来了新的希望。