迷迭香化合物有望逆转阿尔茨海默氏症的记忆丧失

斯克里普斯研究所的科学家们开发了一种稳定的鼠尾草酸，可以增强记忆功能……

　　

迷迭香，艾菊、海之露，是唇形科迷迭香属常绿芳香型小灌木，起源于欧洲及北非地中海沿岸，为药食同源植物。我国在战国时期曾从西域引入种植，目前我国南方大部分地区与山东地区有栽种。关于迷迭香的记载最早见于《本草拾遗》，具有芳香健胃、镇静安神等功效，常用于治疗头痛、神经衰弱等病症。

斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科学家开发了一种稳定的迷迭香酸（carnosic acid）形式，这种化合物在小鼠中增强了记忆功能并改善了与疾病相关的症状。

迷迭香这种草药长期以来一直与记忆相关：“这里有迷迭香，它代表记忆”，莎士比亚在《哈姆雷特》中通过奥菲莉亚之口说道。恰如其分的是，研究人员研究了一种存在于迷迭香和鼠尾草中的化合物——迷迭香酸，探索其对阿尔茨海默病的潜在影响。阿尔茨海默病是美国痴呆症的首要原因，也是美国第六大死亡原因，通常伴随着炎症，这会加剧认知能力下降。

迷迭香酸是一种抗氧化和抗炎化合物，能够激活身体的自然防御系统中的酶。然而，纯迷迭香酸作为药物使用时过于不稳定。为了解决这一问题，斯克里普斯研究所的科学家合成了一种名为二酰基迷迭香酸（diAcCA）的稳定形式，该化合物在肠道中完全转化为迷迭香酸后被吸收进入血液。

该研究于2025年2月28日发表在《Antioxidants》杂志上，结果显示，当用diAcCA治疗阿尔茨海默病小鼠模型时，它能够在大脑中达到治疗剂量的迷迭香酸，并导致记忆增强和突触密度增加（突触代表神经细胞之间的连接）。由于神经元突触的减少也与阿尔茨海默病中的痴呆密切相关，这种方法可能有助于对抗认知能力下降的进程。

降低大脑炎症并增强突触密度

组织样本分析显示，该药物还显著减少了大脑中的炎症。这种独特的药物被大脑中正在发生的炎症激活，从而仅在大脑中发生炎症损伤的区域发挥作用。这种选择性限制了迷迭香酸的潜在副作用，而迷迭香酸已被美国食品药品监督管理局（FDA）列入“通常认为是安全的”（GRAS）名单，为临床试验铺平了道路。

“通过这种diAcCA化合物对抗炎症和氧化应激，我们实际上增加了大脑中的突触数量。”资深作者、斯克里普斯研究所教授、加州拉霍亚的临床神经学家Stuart Lipton博士说。“我们还减少了其他错误折叠或聚集的蛋白质，例如磷酸化tau蛋白和淀粉样β蛋白，这些被认为是触发阿尔茨海默病的生物标志物。”

Lipton团队此前已确定迷迭香酸能够穿过血脑屏障，并激活Nrf2转录通路，从而启动抗氧化和抗炎基因。然而，该化合物容易氧化，由于其保质期短而不适合作为药物使用。

在这项新研究中，Lipton和共同作者Phil Baran博士（斯克里普斯研究所化学系Richard A. Lerner讲席教授）合成了一系列迷迭香酸衍生物，并选择了diAcCA作为最佳候选物，因为它具有稳定性、生物利用度和其他药物特性。Lipton团队随后对小鼠模型进行了为期三个月的化合物治疗。他们通过行为测试评估小鼠的空间学习和记忆能力，并在显微镜下分析大脑组织。

“我们进行了多种记忆测试，药物在所有测试中都显示出改善效果。”Lipton说。“它不仅减缓了衰退，还几乎恢复到正常水平。”组织分析还显示突触密度增加，磷酸化tau蛋白聚集和淀粉样β蛋白斑块的形成减少。

小鼠对diAcCA耐受性良好。在毒性研究中，该化合物甚至在转化为迷迭香酸时缓解了食管和胃的基线炎症。

该团队还发现，小鼠摄入diAcCA后，吸收的迷迭香酸比直接摄入纯迷迭香酸多约20%。由于大多数迷迭香酸在储存或摄入时会氧化，“diAcCA在血液中产生的迷迭香酸比直接摄入迷迭香酸本身更多。”Lipton解释道。

Lipton认为diAcCA有可能与目前市场上的阿尔茨海默病治疗药物联合使用。该药物不仅可以单独通过抗炎作用发挥作用，还可以通过减少或限制现有淀粉样蛋白抗体治疗的副作用（如脑水肿或出血，即ARIA-E和ARIA-H）来增强其效果。

Lipton希望由于其安全性，diAcCA能够快速通过临床试验。他认为该药物还可以探索用于治疗其他以炎症为特征的疾病，如2型糖尿病、心脏病，以及其他神经退行性疾病，如帕金森病。

“diAcCA, a Pro-Drug for Carnosic Acid That Activates the Nrf2 Transcriptional Pathway, Shows Efficacy in the 5xFAD Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease” by Piu Banerjee, Yubo Wang, Lauren N. Carnevale, Parth Patel, Charlene K Raspur, Nancy Tran, Xu Zhang, Ravi Natarajan, Amanda J. Roberts, Phil S. Baran and Stuart A. Lipton, 27 February 2025, Antioxidants.