肝移植后胆管癌患者的化疗新解：DPYD 基因多态性检测的关键作用

研究人员针对肝移植后胆管癌患者，研究 DPYD 基因多态性评估，发现检测供体肝组织更可靠，意义重大。

　　在癌症治疗的领域中，化疗药物 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）是治疗多种癌症的重要手段，像结直肠癌、胃癌、胰腺癌和胆管癌等，在姑息治疗和辅助治疗中都发挥着关键作用。然而，5-FU 在体内的代谢主要由肝脏中的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）介导。DPD 活性不足时，患者长时间暴露于 5-FU，会引发危及生命的毒性反应。所以，评估 DPD 活性对接受 5-FU 化疗的癌症患者至关重要。

随着医疗技术的发展，肝移植手术越来越常见，特别是在胆管癌（CCA）和不可切除的结直肠肝转移患者中应用增多。这些癌症患者在肝移植后可能会出现疾病复发，而 5-FU 化疗是后续治疗的常用方案。但问题来了，常规检测 DPD 活性的方法，比如分析血液样本中的 DPYD 基因多态性，反映的是原生肝脏组织的活性，对于肝移植患者来说，会产生误导性结果，因为移植肝脏的 DPD 活性才是影响化疗安全性和有效性的关键。目前，针对这一特殊患者群体，还没有既定的评估 DPD 活性的指南。在这样的背景下，研究人员为了解决肝移植后接受 5-FU 化疗患者的 DPD 活性评估问题，开展了相关研究。

意大利马尔凯理工大学（University Politecnica delle Marche）的研究人员 Carolina Liguori、Simona Magi 等人进行了此项研究。他们对 2022 - 2023 年收治的两名肝移植患者进行了详细分析，这两名患者在移植后均被诊断出患有肝内胆管癌，后续都需要接受卡培他滨（Capecitabine）辅助化疗，而卡培他滨在体内可转化为 5-FU 发挥作用。研究人员对这两名患者供体肝脏组织进行 DPYD 基因多态性评估，以确定移植肝脏的 DPD 活性，这一研究成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》上。这一研究成果有助于更准确地评估肝移植后接受 5-FU 化疗患者的毒性风险，为制定安全有效的化疗方案提供重要依据，填补了该领域在这方面研究的部分空白。

研究人员开展研究时，用到了以下几个主要关键技术方法：

1. 组织样本获取：获取患者移植手术中供体的肝脏组织样本，用于后续检测。
2. DNA 提取：从固定在福尔马林并石蜡包埋的肝脏组织中，使用 MagCore 自动提取仪和 MagCore Total DNA FFPE One-Step Kit 提取肿瘤 DNA。
3. DPYD 基因多态性检测：采用 CE-IVD 和欧洲分子质量网络（EMQN）认证的 qRT-PCR EasyPGX ready DPYD 试剂盒，通过等位基因判别法检测 DPYD 基因的 4 种多态性（c.₁₉₀₅+1G>A（rs3918290）、c.₁₆₇₉T>G（rs55886062）、c.₂₈₄₆A>T（rs67376798）和 c.₁₁₂₉-5923C>G（rs75017182）） 。

研究结果主要有以下几方面：

1. 患者 A 情况：62 岁男性患者 A，因酒精性肝硬化接受肝肾联合移植，术后发现肝内胆管癌。对供体肝脏组织进行 DPYD 基因多态性分析，结果显示无 DPYD 基因突变。开始按计划使用卡培他滨治疗，治疗过程中因肾功能轻度受损调整过剂量，但最终成功完成 8 个周期的治疗，未出现严重毒性反应，目前无疾病复发迹象。
2. 患者 B 情况：68 岁男性患者 B，患有肝硬化和肝细胞癌，接受肝移植后发现同时存在肝内胆管癌。同样对供体肝脏组织进行 DPYD 基因多态性检测，结果为野生型，随后开始卡培他滨单药治疗。治疗期间因血小板计数低，调整了剂量，最终也完成了 8 个周期的治疗，目前处于随访中，无疾病复发迹象。
3. 方法对比与讨论：研究人员还讨论了不同 DPD 活性评估方法在肝移植患者中的适用性。传统的基于血浆尿嘧啶水平的表型检测方法，由于肝移植患者常出现肾功能改变等混杂因素，结果不可靠。而检测外周血细胞的 DPYD 基因多态性，反映的是移植前肝脏的情况，无法准确评估移植肝脏的 DPD 活性。因此，对供体肝脏组织进行 DPYD 基因多态性检测是目前更可靠的方法，但该方法存在获取供体组织样本时间长等问题，若能妥善处理和存储移植前肝脏活检组织，可缩短检测时间。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，接受 5-FU 化疗且进行过肝移植的患者，以往研究较少，目前缺乏对这部分患者最佳管理的认识。DPYD 基因多态性分析在常规化疗前是重要检测手段，但对于肝移植患者，检测供体肝脏组织的 DPYD 基因多态性更可靠。随着肝移植在可能接受 5-FU 化疗患者中的应用增加，建议常规收集供体肝脏组织进行此类检测。这不仅有助于更准确地评估化疗毒性风险，制定个性化化疗方案，还能为后续相关研究提供参考，推动肝移植后癌症化疗领域的发展，具有重要的临床意义和研究价值。