综述：基于两例病例及文献回顾探讨严重埃布斯坦畸形伴环形分流的产前治疗血流动力学考量

本文通过两例病例及文献回顾，探讨严重埃布斯坦畸形（EA）伴环形分流的产前治疗，提出评估和治疗算法。

　　### 严重埃布斯坦畸形伴环形分流产前治疗的研究进展
埃布斯坦畸形（Ebstein anomaly，EA）是一种较为罕见的先天性心脏疾病，在胎儿时期的表现各异。多数患 EA 的胎儿仅出现三尖瓣轻度或中度移位和反流，这种情况对胎儿血流动力学影响并不显著。然而，严重的 EA 却可能引发一种危及胎儿生命的状况 —— 环形分流（circular shunt）。

在严重 EA 导致的环形分流中，由于三尖瓣严重反流（tricuspid regurgitation，TR），血液会从右心室反流回右心房。正常情况下，血液会经卵圆孔（foramen ovale，FO）从右向左分流，流经左心腔后进入升主动脉。但在这种病症中，主动脉内的血液会通过动脉导管（ductus arteriosus，DA）重新流向肺动脉瓣。当右心室（right ventricle，RV）压力无法与肺动脉干压力匹配时，就会发展为功能性肺动脉闭锁（pulmonary atresia，PA），此时肺动脉瓣叶无法打开，右心室只能通过右心房充盈。

随着孕期推进，心室的容积和压力负荷不断增加，右心室压力可能会进一步低于肺动脉干压力，从而出现肺动脉反流（pulmonary regurgitation，PR）。当血液经动脉导管从左向右分流，绕过肺毛细血管，再重新进入右心室时，就形成了完整的环形分流，这会导致右心室容量负荷进行性增加，中心静脉压升高，引发血管外液体分流增多和淋巴引流严重减少。同时，无效的血液循环还会造成体循环血流不足，导致胎盘和终末器官灌注受损、代谢性酸中毒，甚至胎儿宫内死亡。

为了打破这种恶性循环，延长孕期，临床上尝试通过给孕妇使用非甾体抗炎药（non - steroidal anti - inflammatory drugs，NSAID）来收缩动脉导管，以此减少无效分流，改善胎儿的血流动力学状况。但目前，该治疗方法缺乏标准化的方案，安全性数据也有限，这在一定程度上限制了其临床应用。

病例介绍

为了更深入地研究这一病症，文章详细介绍了两例相关病例。

• 病例 1：在妊娠 31 + 6 周时，该胎儿被诊断出患有严重 EA 和环形分流，进而引发胎儿水肿（表现为心包积液、腹水、胎盘肿大和羊水过多）。胎儿心脏极度增大，心胸面积比（cardiothoracic area ratio，CTAR）达到 0.84。三尖瓣隔叶和后叶的顶端移位，使得功能性右心室变小。右心室的心房化部分和右心房严重扩张（Celermajer 指数为 1.85），导致室间隔出现矛盾运动。多普勒超声心动图显示，三尖瓣存在全收缩期反流，峰值速度为 230cm/s，对应的跨三尖瓣压力梯度为 22.49mmHg，压力随时间的变化率（dP/dt）为 212.4mmHg/s。动脉导管出现逆向血流，右心室主要通过严重的肺动脉反流充盈，收缩期和舒张期的峰值速度均为 250cm/s。脐动脉多普勒血流显示搏动指数（pulsatility index，PI）为 1.1（第 85 百分位），舒张末期血流为正。静脉导管搏动性升高（PIV 0.87，>99th 百分位），收缩期峰值速度略低于舒张期峰值速度（S/D 比为 0.90），并伴有深 V 波，这些都是严重三尖瓣关闭不全胎儿的典型表现。基于这些临床特征，确诊为环形分流且无效血流量比例较高。考虑到胎儿死亡的风险，医生从 31 + 6 周开始对孕妇进行经胎盘吲哚美辛治疗，以诱导动脉导管收缩（剂量为 100mg，每日 4 次口服）。4 天后，动脉导管明显变窄，血流加速紊乱，收缩期峰值速度高达 245cm/s，同时逆向血流的舒张期部分增加（PI 为 0.68）。33 + 0 周时，由于与吲哚美辛相比，布洛芬对尿量的减少作用较小，且对动脉导管的收缩效果相似，因此将治疗药物换为布洛芬（400mg，每日 3 次口服），并持续至分娩。最终，在 37 + 0 周时，因孕妇阴道出血进行剖宫产，分娩出一名 2780g 的女婴，Apgar 评分在 1 分钟、5 分钟和 10 分钟时分别为 8、9、9。产后超声心动图证实了产前的诊断，显示存在大量环形分流和右心室功能受损，初始血氧饱和度为 80.6%。最初的治疗包括持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）支持、使用米力农（一种磷酸二酯酶 - 3 抑制剂）和前列地尔（前列腺素 E1）以降低肺动脉压力，并保持动脉导管开放，增加肺血流量，直至肺血管阻力自然下降。然而，出生后第二天，三尖瓣反流加重，心房水平右向左分流增加，出现乳酸酸中毒。出生后第 5 天进行了动脉导管结扎术。由于持续的血氧饱和度下降至 50% - 60%，决定进行 Starnes 手术，即通过三尖瓣瓣环上的开窗路径排除右心室，并置入 3.5mm 的 Blalock - Taussig - Thomas 分流管。术后患儿血流动力学状况改善，8 个月大时进行了双心室修复（使用 Da Silva 圆锥技术）。目前，该患儿 14 个月大，身体状况良好。
• 病例 2：该胎儿在妊娠 28 + 3 周时因疑似心脏异常被转诊。胎儿超声心动图显示轻度心脏增大，CTAR 为 0.55，右心房极度扩张，三尖瓣瓣膜附着位置明显下移。彩色多普勒成像显示三尖瓣存在严重的全收缩期反流，峰值速度为 275cm/s，跨三尖瓣压力梯度为 30.3mmHg，dP/dt 为 474.3mmHg/s，反流束起源于右心室中心而非三尖瓣瓣环水平，据此诊断为埃布斯坦畸形（Celermajer 指数为 1.39）。肺动脉干存在正向血流，无肺动脉反流迹象；脐动脉多普勒血流显示搏动指数（UA PI）为 1.15（第 83 百分位），舒张末期血流为正。因此，安排 6 周后进行随访。到 33 + 0 周时，胎儿出现水肿，表现为腹水、皮肤水肿和羊水过多。心脏进一步增大（CTAR 0.69，Celermajer 指数 1.51），出现严重的肺动脉反流（峰值速度为 240cm/s），动脉导管完全逆向血流，形成环形分流。严重的三尖瓣反流导致收缩期血流模式改变，收缩期峰值速度降低至 211cm/s，对应的跨三尖瓣压力梯度仅为 17.8mmHg，dP/dt 也降至 203.2mmHg/s，这使得静脉导管和肺静脉的血流模式异常，收缩期峰值速度低于舒张期（S/D 比为 0.84），并出现深 V 波。脐动脉多普勒血流显示搏动指数增加（PI 1.15，第 94 百分位），舒张末期血流为正。从 33 + 0 周开始，孕妇口服吲哚美辛（100mg，每日 4 次），5 天后因观察到动脉导管变窄，换用布洛芬（400mg，每日 3 次口服）。但胎儿水肿仍在进展，2 天后重新使用吲哚美辛。然而，并未实现有血流动力学意义的动脉导管收缩，还出现了羊水过少。鉴于病情严重，计划在 35 + 0 周进行剖宫产。最终分娩出一名 3630g 的男婴，Apgar 评分在 1 分钟、5 分钟和 10 分钟时分别为 6、7、8，脐动脉 pH 值为 7.31。新生儿超声心动图结果显示，右心房极度扩张并向左侧心房凸出，经卵圆孔的血流减少，导致左心室充盈受损，提示早期死亡风险较高。出生第一天，紧急进行了 Rashkind 手术，左心室功能得到改善。最初尝试使用对乙酰氨基酚关闭动脉导管未成功，由于当时患儿肾功能和心功能受损，所以选择对乙酰氨基酚而非吲哚美辛。随后，患儿出现右心衰竭和肺循环过度，在出生后第 14 天，使用 Amplatzer 血管封堵器 II（8mm×7mm）成功关闭动脉导管，血流动力学状况显著改善，肾功能也得以恢复，新生儿在第 59 天出院。目前，该患儿 14 个月大，尚未进行手术干预，但计划进行三尖瓣圆锥修复手术。

文献研究

作者对 2019 - 2023 年的文献进行了系统回顾。通过在 PubMed 数据库中检索与 “严重埃布斯坦畸形的非甾体抗炎药治疗或产前治疗”“产前使用吲哚美辛”“埃布斯坦畸形胎儿的动脉导管收缩” 以及 “环形分流治疗” 相关的文献，仅纳入了报道严重埃布斯坦畸形导致环形分流且接受 NSAID 治疗的胎儿的研究，并去除了重复文献。同时，还对所选文献的参考文献列表进行了检查，以确定是否有其他合适的研究纳入。通过阅读检索到文献的标题和摘要来评估其相关性，对摘要有价值的文献进行全文评估，研究设计和语言不限。最终，文献回顾共检索到 6 项研究，其中 5 项符合数据分析要求，包括 3 项病例报告和 2 项病例系列研究，这些研究共描述了 22 例妊娠情况。

研究结果

对符合要求的文献进行分析后，总结出了产前超声心动图在治疗前的不同表现、产前治疗方案及超声心动图数据，以及产后结局等信息。在产前超声心动图数据方面，不同研究中胎儿的诊断孕周、治疗孕周、心胸比（CTR）、三尖瓣反流情况、肺动脉反流情况、动脉导管血流、心室相互依赖关系等存在差异。例如，Case 1 在 31.9 周诊断并开始治疗，CTAR 为 0.84，三尖瓣反流峰值速度 230cm/s；Case 2 在 28.3 周诊断，33.0 周开始治疗，CTAR 为 0.69，三尖瓣反流峰值速度 275cm/s。在产前治疗方案上，不同研究使用的 NSAID 初始剂量、治疗持续时间、维持治疗药物及剂量等各不相同。如 Powel（2022）使用初始吲哚美辛剂量 100mg / 天，持续 8 天，后用布洛芬 1600mg / 天维持 25 天；Case 1 则初始使用吲哚美辛 400mg / 天，持续 8 天，后换用布洛芬 1200mg / 天维持 28 天。产后结局方面，胎儿的出生孕周、出生时的存活情况、动脉导管的处理方式以及是否需要进行产后矫正等也有所不同。部分胎儿出生后需要进行如 Starnes 手术等矫正治疗，一些胎儿还出现了肾功能衰竭等并发症，但总体上大部分胎儿存活至出生。

讨论

对于患埃布斯坦畸形的胎儿，新生儿的生存很大程度上取决于能否建立足够的肺血流，而胎儿的生存则主要依赖于左心室容积流量的增加能力。然而，即使左心室每搏输出量能够充分增加，环形分流的出现仍会导致有效心输出量降低的风险增加，进而减少降主动脉、外周器官和胎盘的血流量，表现为降主动脉和脐动脉舒张末期血流明显减少，甚至出现舒张末期逆向血流。全心衰竭导致的中心静脉压升高可能引发胎儿水肿和胎盘水肿，这两种机制共同导致了埃布斯坦畸形合并环形分流胎儿的宫内死亡风险升高。

因此，检测到明显且进展性的环形分流时，对患埃布斯坦畸形的胎儿进行宫内治疗是有必要的。基于文献和自身经验，作者提出了一种针对有环形分流风险的严重埃布斯坦畸形胎儿的产前管理算法。对于伴有严重三尖瓣反流的埃布斯坦畸形胎儿，建议从 20 - 34 周每 4 周进行一次监测，监测参数包括三尖瓣反流速度、dP/dt、动脉导管血流、肺动脉闭锁或反流情况、静脉导管血流以及脐动脉血流。当检测到功能性肺动脉闭锁时，应每 2 周进行一次监测。若检测到环形分流，无论是否伴有胎儿水肿，都应启动吲哚美辛治疗（100mg / 天），并每日监测；若存在胎儿水肿，可考虑将剂量增加至 400mg / 天，监测指标包括动脉导管血流（方向和 PI）、三尖瓣反流速度、脐动脉血流和静脉导管血流。若动脉导管收缩，可换用布洛芬（1200 - 1600mg / 天）直至分娩，并每周进行监测；若动脉导管无变化，则将吲哚美辛剂量增加至 400mg / 天。

产前治疗方法包括期待治疗和使用 NSAID 的新尝试。小样本病例系列研究表明，产前 NSAID 治疗的活产率（86% 对比 67%）和出院生存率（89% 对比 43%）更高，因此应优先考虑 NSAID 治疗而非期待治疗或直接分娩。一般建议在体循环血流被盗早期开始治疗，以防止因灌注不足导致脑损伤。当出现肺动脉反流且动脉导管逆向血流时，可作为启动宫内治疗的依据。当记录到功能性肺动脉闭锁，即肺动脉瓣缺乏正向血流时（通常在肺动脉反流发生前出现），应至少每 2 周进行一次连续监测，重点关注孕中期晚期。虽然 NSAID 治疗存在一些潜在风险，如动脉导管完全闭合（9.1%；2/22）、动脉导管收缩失败（13.6%；3/22）和羊水过少（63.6%；14/22），但肾功能损害大多是暂时的，尚未有需要移植或持续透析的终末期肾功能不全的报道。而且，羊水过少也可能在胎儿心力衰竭晚期出现，加剧体循环血流被盗现象。研究发现，NSAID 治疗的持续时间和起始孕周与羊水过少的发生并无关联，左心室功能下降似乎是导致肾前性衰竭的更重要因素。对于动脉导管产前完全闭合的风险，虽然宫内过程中未发现并发症，但产后需要仔细监测并采取多学科协作的方法，因为这可能对新生儿结局产生不同影响。

在产后过程中，随着新生儿开始呼吸，肺血管阻力降低，肺血流量增加，这就要求右心室有足够的射血能力，以实现胎儿 - 新生儿的平稳血流动力学过渡。然而，在埃布斯坦畸形中，右心室向肺动脉干的射血取决于右心室功能、大小以及三尖瓣关闭不全的程度，预测分娩后的血流动力学变化具有挑战性。例如，即使三尖瓣严重关闭不全，但如果功能性右心室较小，反流血液量也会较少，反之亦然。而且，通过彩色血流映射评估三尖瓣反流的严重程度只能进行半定量估计，存在一定局限性，因为反流束的面积和体积不仅取决于反流血液的体积，更取决于血流速度，同时还受到多种因素的影响，如增益、脉冲重复频率、多普勒频率、超声入射角和机器质量等，以及个体差异。此外，肺血的高氧饱和度可能降低肺动脉血管阻力，限制肺动脉平滑肌的发育，从而促进出生后肺血管阻力更快下降。因此，对于功能性右心室无法产生足够压力使血液向前流入肺动脉干的胎儿，肺灌注完全依赖于动脉导管，若动脉导管已闭合，可能导致发绀，出生后需要紧急干预。文献中两例在 NSAID 治疗下动脉导管完全闭塞的胎儿均存活，这得益于仔细的产前监测和分娩计划。同时，这两例胎儿均足月分娩，说明产前治疗能够延长孕周，对于埃布斯坦畸形胎儿来说，早产是围产期死亡的主要因素之一，因此即使是单心室姑息治疗，也需要在延长孕周和挽救生命之间进行权衡。相反，如果动脉导管持续开放，持续的左向右分流会阻止产后右心室后负荷下降，增加左心室容量负荷和三尖瓣反流，进一步增加右心室后负荷，使新生儿面临更高的心力衰竭风险。在这种情况下，如果右心室功能足够，建议关闭动脉导管。但正如病例 1 所示，在初始阶段保持动脉导管开放会恶化左心室后负荷和心室间的相互依赖关系。

在评估左心室功能时，需要考虑两种机制。一方面，右心房可能极度扩张并向左侧心房凸出，导致房间隔与左心房侧壁接触，经卵圆孔的血流减少，右向左分流不足，甚至卵圆孔限制性改变，从而可能影响左心室容积流量。此时，测量卵圆窝 / 房间隔长度比可能有助于指导产前和产后治疗。另一方面，由于室间隔移位，可能出现心室间的不良相互作用，即心室相互依赖，表现为室间隔矛盾运动，导致左心室几何形状异常，这会增加无效的容量负荷，使原本受损的左心室功能进一步恶化，左心肌性能指数（MPI）可能升高。而在评估右心室功能时，除了上述提到的右心室射血、大小和三尖瓣反流程度等参数外，三尖瓣反流的最大速度及其压力随时间的变化率（dP/dt）似乎是评估心室收缩力的良好指标，能够预测右心室功能和双心室（biventricular，BV）结局。如 Ikegawa 等人报道，三尖瓣反流最大速度 > 330cm/s 时，似乎可以可靠地预测双心室修复；当三尖瓣反流最大速度 > 240cm/s 且 < 330cm/s 时，双心室修复则取决于 dP/dt（≥350mmHg/s ）。虽然本文的第二例病例 dP/dt 为 203.2mmHg/s，但仍实现了双心室修复，这可能是因为 Ikegawa 等人的研究人群未包括环形分流的胎儿，其报道的临界值可能不适用于此类病例。

总之，产前 NSAID 治疗影响埃布斯坦畸形伴环形分流胎儿血流动力学的机制较为复杂。评估时不仅要关注动脉导管血流、肺动脉反流或胎儿水肿的消退情况，更要重视心室功能的评估，因为这对治疗结局至关重要。新的评分系统<如 tripp 评分，包含三尖瓣反流最大速度、肺动脉血流、动脉导管血流方向和左心室 tei 指数等指标，可能有助于评估。虽然目前还需进一步研究 nsaid 治疗中断环形分流前后心室功能的变化，但静脉导管典型的多普勒参数，如 a 波阴性（也可定量分析），可能预示着左心室功能受损；静脉导管血流模式的改变，如 s<d 逆转和收缩期切迹，可能提示严重的三尖瓣反流，存在发展为环形分流的潜在风险。在对埃布斯坦畸形胎儿进行 nsaid 治疗的产前咨询时，必须明确新生儿的生存取决于能否建立足够的肺血流，而胎儿的生存则与左心室容积流量的代偿性增加密切相关。产前 nsaid 治疗过程中血流动力学参数的改善，如胎儿水肿的消退，并不一定能保证产后有良好的结局。因为产前和产后的治疗目标不同，产前 nsaid>

未来，还需要在临床实践中确定评估胎儿环形分流风险的最佳参数，争取在胎儿水肿出现前，一旦检测到环形分流就及时启动治疗，并探索最佳的药物治疗方案和剂量。同时，还应进行长期随访，评估产前治疗对新生儿生存和心脏功能的长期影响，从而不断优化对埃布斯坦畸形伴环形分流胎儿的治疗策略。