缺氧耐受性决定猪和小鼠对钩吻素乙神经毒性差异的研究成果揭示

研究人员为探究钩吻（Gelsemium elegans）中毒机制，开展相关研究，发现缺氧保护或可治疗钩吻中毒，意义重大。

　　《钩吻（Gelsemium elegans）：毒性背后的秘密与潜在解药的探索》

在大自然的众多植物中，钩吻是一种声名狼藉的剧毒植物。它广泛分布于全球，是马钱科钩吻属的全草类植物，包含三个物种 。其中，亚洲变种的钩吻（Gelsemium elegans），在中国传统医学中被用于治疗多种疾病，如神经痛、风湿痛、炎症、皮肤溃疡和癌症等。然而，它就像一把双刃剑，若使用不当或过量，便会引发严重的中毒事件，导致急性中毒，出现神经毒性、呼吸窘迫、心力衰竭，甚至死亡。而且，目前针对钩吻中毒，尚无有效的靶向药物，这使得人们对其毒性的研究显得尤为迫切。

更令人困惑的是，钩吻对不同动物的影响差异巨大。猪似乎对钩吻及其生物碱具有显著的抵抗力，在中国民间，甚至还将钩吻广泛用作饲料添加剂来促进猪的生长。但小鼠却对钩吻的主要毒性成分钩吻素乙（gelsenicine）极为敏感，其半数致死剂量（LD50?）仅为 0.185 mg/kg。为何会出现这种差异？钩吻素乙的神经毒性机制究竟是什么？这些问题如同谜团，吸引着科研人员去探索。

为了解开这些谜团，湖南农业大学的研究人员展开了深入研究。他们通过一系列实验，揭示了钩吻素乙的毒性机制，发现了潜在的治疗药物，为预防和治疗钩吻中毒提供了重要的理论依据。相关研究成果发表在《BMC Medicine》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了 SPF 级 ICR 雄性小鼠、SD 雄性大鼠和雄性三元杂交仔猪作为实验对象。通过细胞培养技术，使用稳定表达 GluN1/GluN2A 或 GluN1/GluN2B 受体的 HEK-293 细胞系进行研究。同时，运用电生理记录、分子动力学模拟、c-Fos 免疫染色和多组学技术，从不同层面探究钩吻素乙的毒性机制。

在研究结果方面，首先是钩吻素乙对小鼠呼吸功能的影响。研究发现，较高剂量（>0.16 mg/kg）的钩吻素乙腹腔注射可使小鼠出现明显中毒症状，包括行动减少、肢体无力等抑制症状，随后进入兴奋状态，呼吸加快、头部震颤，甚至全身强制性痉挛。通过对小鼠左心室动脉血进行血气分析，发现钩吻素乙会导致小鼠呼吸功能受损，出现急性呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒，且 P-gp 在调节血脑屏障通透性和钩吻素乙的中枢效应中起着关键作用，这表明大脑可能是钩吻素乙毒性的主要作用部位。

其次，研究人员对猪和小鼠对钩吻素乙毒性耐受性的差异进行了研究。通过比较钩吻素乙在猪和大鼠组织中的分布，发现猪体内钩吻素乙浓度更高，但却未出现明显毒性反应。进一步分析动脉血气发现，猪对缺氧和高碳酸血症的耐受性更强，这是导致两者毒性差异的重要因素。同时，代谢组学分析表明，猪血浆中甘氨酸浓度比大鼠高约 4 - 5 倍，高浓度的甘氨酸可能是猪对钩吻素乙毒性耐受性更强的原因之一，且甘氨酸能通过缺氧保护作用拯救钩吻中毒的小鼠。

再者，关于钩吻素乙的神经毒性机制。研究人员通过蛋白质组学分析发现，海马体和脑干在钩吻中毒过程中被激活，其中海马体在钩吻素乙毒性过程中起关键作用。钩吻素乙的毒性与 GABA 和谷氨酸能通路有关，它通过调节 GABA_AR 的功能诱导呼吸抑制，导致缺氧，进而引发 NMDAR 过度兴奋，造成神经毒性。此外，钩吻素乙还会引起线粒体能量代谢紊乱和 Ca²⁺超载，这也是其神经毒性的重要机制。

在讨论部分，研究人员指出钩吻中含有多种生物碱，不同类型生物碱毒性差异显著，钩吻素乙是钩吻的主要毒性成分。GABA_AR 在钩吻素乙诱导的呼吸抑制中起关键作用，而缺氧 - 缺血会引发一系列神经毒性事件，导致 NMDAR 激活和兴奋性毒性。虽然本研究揭示了钩吻素乙的毒性机制并发现甘氨酸可治疗钩吻中毒，但仍存在局限性，未来还需进一步研究。

总的来说，这项研究意义重大。它首次系统地揭示了猪对钩吻素乙高耐受性的机制，为理解钩吻中毒的病理过程提供了新的视角。同时，发现甘氨酸可作为潜在的治疗药物，为临床治疗钩吻中毒提供了理论依据和数据支持。但对 NMDA 和甘氨酸的神经保护作用机制仍需深入研究，以便更好地指导临床实践，为保障人类和动物的健康做出更大贡献。