IL-1RAcP 基因 rs16865597 多态性与汉族人群原发性高血压易感性关联研究成果解读

为探究 IL-33/ST2 通路基因变异与原发性高血压（EH）关系，研究发现 IL-1RAcP 基因 rs16865597 多态性与 EH 风险降低相关。

　　原发性高血压（Essential Hypertension，EH）作为心血管疾病的重要危险因素，严重威胁着人们的健康。在中国，约 23.2% 的成年人口受其困扰，患者超 2.445 亿 。EH 是指排除肾血管疾病、肾衰竭、嗜铬细胞瘤、醛固酮增多症等继发性病因以及孟德尔遗传形式（单基因）高血压后的高血压，占所有高血压病例的 95%。其发病机制复杂，遗传和环境因素相互作用，除高盐饮食、吸烟、饮酒、肥胖和精神压力等传统危险因素外，约 30 - 50% 的 EH 变异归因于遗传因素。因此，挖掘 EH 的易感基因对探索其病因至关重要。

越来越多的证据表明，全身和局部炎症在 EH 的发展中起着重要作用，可能导致心脏功能改变、血管阻力增加和肾损伤。白细胞介素 - 33（Interleukin-33，IL-33）属于 IL-1 家族，能驱动体内辅助性 T 细胞 2（T helper 2，Th2）反应。它与受体白细胞介素 1 受体样 1（Interleukin 1 receptor-like 1，ST2）相互作用，引发促炎因子如白三烯、IL-6 和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的分泌。IL-33 与 ST2 的结合亲和力由白细胞介素 - 1 受体相关蛋白（Interleukin-1receptor associated protein，IL-1RAcP）决定。许多研究报道了 IL-33/ST2 通路在动脉粥样硬化、心肌纤维化和 EH 等心血管疾病病理过程中的作用。此前也有研究表明，ST2 基因的遗传变异 rs3821204 和 miR-202-3p 可能通过调控 sST2 的表达影响 EH 的发展 。鉴于 IL-33/ST2 通路在 EH 发展中的关键作用，研究人员推测 IL-33 和 IL1RAcP 基因的遗传变异可能也会影响 EH 的易感性。

为了深入探究这一问题，南昌大学第二附属医院和汕头大学医学院第二附属医院等机构的研究人员开展了一项病例对照研究。该研究成果发表在《BMC Cardiovascular Disorders》上。

在研究方法上，研究人员从中国武汉的三家医院（协和医院、同济医院和武钢医院）招募了 1151 名 EH 患者，同时选取了来自相同社区的 1135 名性别匹配的健康对照者。通过详细的问卷调查，收集了参与者的人口统计学数据、病史、家族心血管疾病史和生活方式习惯等信息。从空腹静脉血中提取基因组 DNA，运用 Sequenom MassArray 系统和 TaqMan SNP 等位基因鉴别试验对白细胞介素 - 33（IL-33）和白细胞介素 - 1 受体相关蛋白（IL-1RAcP）基因中的 16 个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）进行基因分型。采用标准实验室程序检测空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein，LDL）和甘油三酯（Triglycerides，TG）水平，使用夹心酶联免疫吸附试验测定 IL-10 水平。运用多种统计分析方法，比较病例组和对照组之间的基因型和等位基因频率差异。

研究结果如下：

• 研究参与者的特征：病例组和对照组性别分布相似，但 EH 患者年龄更大，体重指数（Body Mass Index，BMI）、收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）、舒张压（Diastolic Blood Pressure，DBP）、FBG 和 TG 水平更高，且冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）、糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）和 EH 家族史的比例更高。有趣的是，健康对照组的吸烟和饮酒比例高于 EH 患者，这可能与 EH 患者确诊后戒烟戒酒有关。此外，EH 患者的 TC 水平显著低于对照组。
• IL-33 基因变异与 EH 风险的关联：多数 SNPs 符合哈迪 - 温伯格平衡（Hardy–Weinberg equilibrium，HWE），但 IL-33 基因中的 rs1157505 和 rs1624159，以及 IL-1RAcP 基因中的 rs1015704 和 rs4687150 在病例组和对照组中均显著偏离 HWE，最终选取 12 个 SNPs 进行进一步分析。结果显示，IL-33 基因中的 rs1929992、rs10975520 和 rs11792633 的基因型分布在病例组和对照组之间无显著差异，在调整传统 EH 风险因素后，这些 SNP 与 EH 风险也无显著关联。
• IL-1RAcP 基因变异与 EH 风险的关联：在评估的 9 个 IL-1RAcP 基因多态性中，只有 rs16865597 在加性模型（OR = 0.75，95% CI = 0.59 - 0.94，P = 0.014）和隐性模型（OR = 0.72，95% CI = 0.56 - 0.93，P = 0.011）中与 EH 风险存在统计学显著关联。携带 CT 基因型和 C 等位基因与降低的 EH 风险相关，不过在 Bonferroni 校正后，rs16865597 的 P 值未达到显著性水平（P < 0.05 / 9 = 0.0056）。
• 分层传统风险因素的关联分析：分层分析发现，rs16865597 在男性、非吸烟者、非饮酒者和低 BMI 受试者中与降低的 EH 风险相关，但未检测到 rs16865597 与性别、吸烟、饮酒和 BMI 之间存在相互作用。
• IL-1RAcP 基因多态性 rs16865597 对血浆 IL-10 水平的体内影响：对 35 名患者的检测显示，携带 TC + CC 基因型的患者血浆 IL-10 浓度显著高于携带 TT 基因型的患者，表明 rs16865597 C > T 与体内血浆 IL-10 水平升高相关。

研究结论和讨论部分指出，该研究表明携带 IL-1RAcP 基因 rs16865597 多态性 C 等位基因的个体患 EH 的风险可能降低，且 C 基因型与体内 IL-10 水平升高相关。IL-10 作为一种重要的抗炎细胞因子，主要由 Th2 型辅助 T 细胞分泌，它能促进 Th2 细胞因子的产生，平衡 Th1 细胞因子的促炎作用，使机体向抗炎状态转变，从而降低高血压风险。该研究样本量大且采用病例对照设计，为理解 IL-33/ST2 通路在 EH 发展中的作用提供了重要依据，首次报道了 IL-1RAcP rs16865597 多态性与 EH 的关联。然而，研究也存在局限性，如可能存在选择偏倚，样本人群匹配不够完美，且所有参与者均为汉族人群，未来需要在其他种族人群中进一步研究以确认这些遗传关联。总体而言，该研究为 EH 的病因研究提供了新的线索，为后续深入探究 EH 的发病机制和防治策略奠定了基础。