聚焦 Kleefstra 综合征心血管表现：开启罕见病研究新视野

研究人员针对 Kleefstra 综合征（KLEFS1）心血管表现展开研究，发现多种异常，为疾病诊疗提供依据。

　　Kleefstra 综合征（KLEFS1），这个名字或许对大众来说有些陌生，但它却与许多患者的健康息息相关。KLEFS1 是一种罕见的遗传疾病，主要由 9 号染色体长臂 34.3 区域（9q34.3）的基因组片段缺失，或者 euchromatin histone methyltransferase 1（EHMT1）基因突变引起。患者往往伴随着智力障碍、儿童期肌张力减退和独特的面部特征。然而，令人担忧的是，心血管缺陷，尤其是先天性心脏病，也是该综合征的主要特征之一。

一直以来，KLEFS1 患者的神经精神方面受到了广泛关注和研究，但心血管表现却未得到应有的重视。许多 KLEFS1 患者常常伴有一系列心血管缺陷，包括心脏结构异常、心律失常、瓣膜异常、心肌病和冠状动脉异常等，这些问题严重影响着患者的生活质量和生命健康。为了深入了解 KLEFS1 患者的心血管状况，北京大学第一医院的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《BMC Cardiovascular Disorders》杂志上。

研究人员为了全面了解 KLEFS1 患者的心血管表现，进行了系统的文献回顾。他们通过在 PubMed 数据库中进行全面检索，收集了截至 2024 年 3 月 1 日的所有相关病例报告、文章和综述。在检索过程中，使用了 “kleefstra syndrome”“9q subtelomeric deletion syndrome”“EHMT1” 和 “9q34.3” 等关键词，以确保涵盖广泛的相关研究。由于存在病例重叠的可能性，研究人员仅关注当前已报道的病例和病例系列，排除了队列数据。

研究发现，在已报道的 180 例 KLEFS1 患者中，心脏缺陷的总体患病率为 37.2%（67/180）。不同病因导致的患者心脏缺陷比例存在差异，9q34.3 缺失的患者心脏缺陷比例相对较高，为 39.8%（51/128），而 EHMT1 基因突变的患者这一比例为 29.4%（15/51）。

1. 心血管表现多样
   • 心脏结构异常：这是最常见的心血管表现，约 33% 的患者存在此类问题，包括房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）、动脉导管未闭（PDA）、卵圆孔未闭（PFO）和法洛四联症（TOF）等常见异常，以及主动脉缩窄、右心室双出口和 Shone 综合征等罕见疾病。多数患者只有一种简单缺陷，但也有不少患者存在复杂和严重的结构性心脏病。而且，9q34.3 缺失大于 1Mb 的患者倾向于表现出更严重和复杂的先天性心脏结构缺陷，而较小缺失（<1Mb）的患者通常表现为较轻的缺陷，甚至可能无症状或自发愈合。不过，这并不意味着较小缺失或 EHMT1 基因突变的患者不会出现复杂心脏缺陷123。
   • 心律失常：KLEFS1 患者中，心律失常相对罕见，目前仅报道了 7 例，约占总病例的 5% 。这些病例包括新生儿期的心律失常、阵发性室上性心动过速、心动过缓等。近期研究发现，心律失常在 KLEFS1 患者中的实际患病率可能更高，至少有 4 例房颤 / 房性心动过速发生在无结构性心脏病的患者中。但目前尚不确定心律失常是 KLEFS1 的固有表型，还是继发于心脏缺陷456。
   • 瓣膜异常：约 8% 的 KLEFS1 患者存在先天性瓣膜异常，如肺动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄、三尖瓣发育异常、主动脉瓣二叶畸形和主动脉瓣狭窄等。部分患者瓣膜异常症状较轻，而部分患者则因严重心脏问题需住院治疗，这主要归因于合并的结构异常而非瓣膜问题本身。目前关于主动脉瓣二叶畸形作为 KLEFS1 表型的证据还不足789。
   • 心肌病：已有少数 KLEFS1 患者出现心肌异常的报道，包括扩张型心肌病、肥厚型梗阻性心肌病和左心室肌束异常等。这些病例均由 9q34.3 缺失引起，提示可能是 9q34.3 区域的其他基因在心肌病发生中起重要作用，但由于病例有限，还需更多研究1011。
   • 冠状动脉异常：目前仅报道了 1 例冠状动脉异常的 KLEFS1 患者，存在多个冠状动脉微瘘和左冠状动脉轻度扩张。虽然仅凭这一例报告无法确定冠状动脉异常是 KLEFS1 的表型，但也凸显了对 KLEFS1 患者进行冠状动脉相关检查的重要性123。
   • 心脏功能障碍：上述的心脏结构异常或心律失常都可能导致心脏功能异常，已有研究记录了 KLEFS1 患者的心脏功能异常情况，如肺动脉高压（PH）、心室功能障碍和心力衰竭等。但目前还不清楚 9q34.3 缺失或 EHMT1 基因突变是否会影响肺血管发育并导致先天性 PH，或者 PH 是否继发于 CHD1314。
   
   
2. EHMT1 基因的作用：EHMT1 基因位于 9q34.3 区域，编码一种组蛋白甲基转移酶，在细胞周期调控和棕色脂肪细胞产热等过程中发挥作用。虽然 EHMT1+/- 小鼠模型能够再现 KLEFS1 的一些核心表型，但关于其在心血管系统中的作用研究有限。已有研究表明，Ehmt1/2 可能保护心肌细胞，防止病理性心肌肥大，且 EHMT1 基因突变可能与房室间隔缺损的发病机制有关，但具体机制仍不明确151617。

综合来看，本研究全面分析了 KLEFS1 患者的心血管表现，发现心血管异常是 KLEFS1 患者的重要表型，尤其是先天性结构性心脏病。这一研究成果为 KLEFS1 患者的临床诊疗提供了重要依据，研究人员建议对所有 KLEFS1 患者进行常规心血管筛查，包括心电图和超声心动图检查，必要时进行心脏磁共振成像等进一步评估。对于具有心脏表型和心外异常提示基因组疾病的个体，也应进行基因检测以排除 KLEFS1。未来还需要更多的动物和临床试验，来深入探究 EHMT1 基因和 9q34.3 区域在心血管疾病发生发展中的作用，从而更好地理解心血管异常与基因组疾病之间的关系，为 KLEFS1 患者的治疗和管理带来新的希望。