综述:晚期宫颈癌化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂(PIC)的获益与风险:基于 3 期随机对照试验的荟萃分析

【字体: 时间:2025年03月13日 来源:BMC Cancer 3.4

编辑推荐:

  该荟萃分析表明,PIC 方案在晚期宫颈癌治疗上有生存和缓解优势,但不良反应需关注。

  

晚期宫颈癌治疗现状与挑战

宫颈癌是女性中常见的恶性肿瘤,在全球范围内,它是女性第四大常见癌症 。在一些筛查和疫苗接种项目有限的地区,其带来的疾病负担尤为沉重。对于晚期宫颈癌患者而言,治疗选择往往局限于化疗。化疗虽有一定效果,能在一定程度上抑制肿瘤生长,但同时也伴随着显著的副作用,而且治疗效果因人而异。许多患者在接受化疗后,生活质量受到严重影响,并且由于晚期诊断,预后情况通常较差,这使得探索新的治疗策略变得极为迫切。

化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂(PIC)的研究背景

近年来,为了克服传统化疗的局限性,临床研究开始聚焦于化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂(PIC)的治疗方案。PD-1(程序性细胞死亡蛋白 1)和 PD-L1(程序性细胞死亡 1 配体 1)是免疫检查点蛋白,它们在肿瘤免疫逃逸过程中发挥着关键作用。肿瘤细胞可以通过表达 PD-L1,与 T 细胞表面的 PD-1 结合,抑制 T 细胞的活性,从而逃避免疫系统的攻击。理论上,PD-1/PD-L1 抑制剂能够阻断这一抑制信号,使 T 细胞重新激活,增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力 。然而,目前关于 PIC 与单纯化疗相比是否能带来更好的疗效,临床研究结果并不一致。一些试验显示 PIC 可能提高患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),但也有研究表明并无显著改善。此外,PIC 的安全性和潜在的毒性增加问题也备受关注,不同的试验设计、患者群体差异以及化疗方案的不同,都导致了结论的冲突,这给临床决策带来了很大的困扰。

研究方法

  1. 文献检索:研究者使用 “PD-1/PD-L1”“Chemotherapy”“Cervical cancer”“Randomized” 等检索词,在 PubMed、ScienceDirect、Cochrane Library、Scopus、EMBASE 和 Web of Science 等六个数据库中进行全面检索,检索时间跨度从数据库建立至 2024 年 9 月 25 日。
  2. 筛选标准:严格按照 PICOS 原则筛选文献。参与者需为晚期宫颈癌患者;干预组为 PIC 治疗,对照组为单纯化疗,同时允许联合其他治疗方式,如放疗、抗血管生成治疗等;关注的结局指标包括主要终点(OS 和 PFS)以及次要终点(如客观缓解率、疾病控制率和不良事件);研究设计必须是 3 期随机对照试验(RCTs)。排除动物研究、综述、荟萃分析和会议文章。
  3. 数据提取与质量评估:由两名研究者独立提取数据,涵盖研究特征、患者人口统计学信息、生存结局、治疗反应和不良事件等方面。若有缺失信息,会联系相关研究的作者获取。采用 Cochrane 风险评估工具和 Jadad 量表评估 RCTs 的质量,Jadad 量表评分 3 - 5 分视为高质量研究。运用 GRADE 方法对结果质量进行评价,将证据分为极低、低、中等和高四个等级。
  4. 统计分析:生存变量通过风险比(HR)评估,二分变量采用风险比(RR)分析。生存数据可直接从文章获取,或通过分析 Kaplan - Meier 曲线间接获得。使用统计量和检验衡量异质性,若span data-custom-copy-text="\(I^{2}50\%\)",表明异质性不显著,采用固定效应模型;否则采用随机效应模型。值小于 0.05 被认为具有统计学意义。通过漏斗图评估发表偏倚,使用 Review Manager 5.3 和 STATA 12.0 软件进行统计分析,研究遵循 PRISMA 指南并在 PROSPERO 注册。

研究结果

  1. 文献筛选结果:最终纳入 4 项 RCTs 的 8 项研究,共涉及 2857 名患者。这些研究均为全球多中心试验,质量较高,结果质量经 GRADE 评估为中等到高。部分研究联合了贝伐单抗治疗,还有部分涉及放疗。
  2. 生存分析:PIC 组的 OS 和 PFS 均显著改善。OS 的 HR 为 0.70(95% CI:0.61 - 0.80),在各随访期,PIC 组的总生存率(OSR)均更具优势,且随着生存时间延长,优势愈发明显。PFS 的 HR 为 0.69(95% CI:0.61 - 0.77),无进展生存率(PFSR)在各随访期也都更倾向于 PIC 组,同样随生存时间延长优势更显著 。
  3. 亚组分析:PIC 组在几乎所有亚组中都显示出生存优势,包括年龄、ECOG 体能状态评分、种族、疾病状态、化疗方案、既往放化疗情况、组织学分类、PD-1/PD-L1 治疗类型、联合治疗方式、疾病分期和 PD-L1 肿瘤比例评分(TPS)等。但在亚洲种族、转移性疾病、无既往放化疗、使用度伐利尤单抗治疗、无联合治疗、疾病早期(I - II 期)和 PD-L1 TPS<1% 等亚组中,未观察到显著优势。
  4. 治疗反应:PIC 组的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和完全缓解(CR)率均更高,ORR 的 RR 为 1.11(95% CI:1.02 - 1.22),DCR 的 RR 为 1.05(95% CI:1.01 - 1.08),CR 的 RR 为 1.23(95% CI:1.00 - 1.50)。而 PIC 组的疾病稳定(SD)率较低,RR 为 0.75(95% CI:0.61 - 0.92),部分缓解(PR)率两组相似。
  5. 安全性:PIC 组 3 - 5 级不良事件、严重不良事件和因不良事件导致的死亡率均更高。常见的 3 - 5 级不良事件包括贫血(19.47%)、高血压(12.65%)、白细胞计数降低(11.76%)、中性粒细胞计数降低(11.38%)和中性粒细胞减少(10.99%)。在任何等级不良事件方面,PIC 组贫血、中性粒细胞减少、蛋白尿、食欲下降、甲状腺功能减退、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少、结肠炎、甲状腺功能亢进和甲状腺炎的发生率更高。不过,两组在总不良事件发生率和因不良事件停药率上无显著差异。
  6. 敏感性分析与发表偏倚:对 OSR - 12m、PFSR - 6m 和 ORR 进行敏感性分析,结果显示排除任何一项研究都不影响结果的可靠性。漏斗图显示生存分析、PFS 亚组分析、治疗反应和安全性总结的结果对称性良好,表明发表偏倚在可接受范围内。

研究结论

  1. 治疗优势:对于晚期宫颈癌(转移性 / 复发性或局部晚期)患者,PIC 方案在生存和治疗反应方面优于单纯化疗,显著提高了 OS、PFS、ORR 和 DCR。这种生存优势在几乎所有亚组中都能观察到,并且随着患者生存时间的延长和 PD-L1 TPS 水平的升高更加明显。这可能得益于化疗诱导的免疫原性细胞死亡与 PD-1/PD-L1 抑制剂阻断免疫抑制信号的协同作用,两者共同增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力 。
  2. 安全性问题:然而,PIC 方案也伴随着更高的严重不良事件风险,这在临床应用中需要谨慎考虑。医生在选择治疗方案时,应充分权衡 PIC 方案的疗效和安全性,根据患者的具体情况,如合并症、体能状态和耐受水平,制定个性化的治疗计划。同时,需要加强对患者不良事件的监测和管理,探索减少不良事件的策略,如调整药物剂量或采用预防性干预措施。
  3. 未来研究方向:未来的研究应着重优化治疗方案,进一步明确预测生物标志物,以更精准地筛选适合 PIC 治疗的患者。同时,开发降低毒性的策略也至关重要,这将有助于提高晚期宫颈癌患者的治疗效果和生活质量,推动该领域的临床治疗进展。

濞戞挸顑堝ù鍥┾偓鐟邦槹瀹撳孩瀵奸敂鐐毄閻庢稒鍔掗崝鐔煎Υ婵犲洠鍋撳宕囩畺缂備礁妫滈崕顏呯閿濆牓妯嬮柟娲诲幘閵囨岸寮幍顔界暠闁肩瓔鍨虫晶鍧楁閸撲礁浠柕鍡楊儐鐢壆妲愰姀鐙€娲ゅù锝嗘礋閳ь剚淇虹换鍐╃閿濆牓妯嬮柛鎺戞閻庤姤绌遍崘顓犵闁诡喓鍔庡▓鎴︽嚒椤栨粌鈷栭柛娆愬灩楠炲洭鎯嶉弮鍌楁晙

10x Genomics闁哄倹婢橀幖顪渋sium HD 鐎殿喒鍋撻柛姘煎灠瀹曠喓绱掗崱姘姃闁告帒妫滄ご鎼佹偝閸モ晜鐣遍柛蹇嬪姀濞村棜銇愰弴鐘电煁缂佸本妞藉Λ鍧楀礆閸℃ḿ鈧粙鏁嶉敓锟�

婵炲棎鍨肩换瀣▔鐎n厽绁癟wist闁靛棗锕g粭澶愬棘椤撶偛缍侀柛鏍ㄧ墱濞堟厤RISPR缂佹稒鐩埀顒€顦伴悧鍝ヤ沪閳ь剟濡寸€n剚鏆╅悗娑欏姃閸旓拷

闁告娲滅划蹇涙嚄閻愬銈撮幖鏉戠箰閸欏棝姊婚妸銉d海閻犱焦褰冮悥锟� - 婵烇絽宕崣鍡樼閸℃鎺撶鎼达綆鍎戝☉鎾亾濞戞搩浜滃畷鐔虹磼閸℃艾鍔掗悗鍦仱閻涙瑧鎷嬮幑鎰靛悁闁告帞澧楅弳鐔煎箲椤斿灝绐涢柟璨夊倻鐟㈤柛娆樺灥椤宕犻弽顑帡寮搁敓锟�

濞戞挸顑堝ù鍥Υ婵犲嫮鐭庨柤宕囧仜閸炴挳鎽傜€n剚顏ら悹鎰╁妺缁ㄧ増鎷呭⿰鍐ㄧ€婚柡瀣姈閺岀喎鈻旈弴鐘虫毄閻庢稒鍔掗崝鐔煎Υ閿燂拷

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

版权所有 生物通

Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

联系信箱:

粤ICP备09063491号