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该荟萃分析表明,PIC 方案在晚期宫颈癌治疗上有生存和缓解优势,但不良反应需关注。
晚期宫颈癌治疗现状与挑战
宫颈癌是女性中常见的恶性肿瘤,在全球范围内,它是女性第四大常见癌症 。在一些筛查和疫苗接种项目有限的地区,其带来的疾病负担尤为沉重。对于晚期宫颈癌患者而言,治疗选择往往局限于化疗。化疗虽有一定效果,能在一定程度上抑制肿瘤生长,但同时也伴随着显著的副作用,而且治疗效果因人而异。许多患者在接受化疗后,生活质量受到严重影响,并且由于晚期诊断,预后情况通常较差,这使得探索新的治疗策略变得极为迫切。
化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂(PIC)的研究背景
近年来,为了克服传统化疗的局限性,临床研究开始聚焦于化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂(PIC)的治疗方案。PD-1(程序性细胞死亡蛋白 1)和 PD-L1(程序性细胞死亡 1 配体 1)是免疫检查点蛋白,它们在肿瘤免疫逃逸过程中发挥着关键作用。肿瘤细胞可以通过表达 PD-L1,与 T 细胞表面的 PD-1 结合,抑制 T 细胞的活性,从而逃避免疫系统的攻击。理论上,PD-1/PD-L1 抑制剂能够阻断这一抑制信号,使 T 细胞重新激活,增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力 。然而,目前关于 PIC 与单纯化疗相比是否能带来更好的疗效,临床研究结果并不一致。一些试验显示 PIC 可能提高患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),但也有研究表明并无显著改善。此外,PIC 的安全性和潜在的毒性增加问题也备受关注,不同的试验设计、患者群体差异以及化疗方案的不同,都导致了结论的冲突,这给临床决策带来了很大的困扰。
研究方法
- 文献检索:研究者使用 “PD-1/PD-L1”“Chemotherapy”“Cervical cancer”“Randomized” 等检索词,在 PubMed、ScienceDirect、Cochrane Library、Scopus、EMBASE 和 Web of Science 等六个数据库中进行全面检索,检索时间跨度从数据库建立至 2024 年 9 月 25 日。
- 筛选标准:严格按照 PICOS 原则筛选文献。参与者需为晚期宫颈癌患者;干预组为 PIC 治疗,对照组为单纯化疗,同时允许联合其他治疗方式,如放疗、抗血管生成治疗等;关注的结局指标包括主要终点(OS 和 PFS)以及次要终点(如客观缓解率、疾病控制率和不良事件);研究设计必须是 3 期随机对照试验(RCTs)。排除动物研究、综述、荟萃分析和会议文章。
- 数据提取与质量评估:由两名研究者独立提取数据,涵盖研究特征、患者人口统计学信息、生存结局、治疗反应和不良事件等方面。若有缺失信息,会联系相关研究的作者获取。采用 Cochrane 风险评估工具和 Jadad 量表评估 RCTs 的质量,Jadad 量表评分 3 - 5 分视为高质量研究。运用 GRADE 方法对结果质量进行评价,将证据分为极低、低、中等和高四个等级。
- 统计分析:生存变量通过风险比(HR)评估,二分变量采用风险比(RR)分析。生存数据可直接从文章获取,或通过分析 Kaplan - Meier 曲线间接获得。使用I2统计量和X2检验衡量异质性,若span data-custom-copy-text="\(I^{2}50\%\)"I2<50%或P>0.1,表明异质性不显著,采用固定效应模型;否则采用随机效应模型。P值小于 0.05 被认为具有统计学意义。通过漏斗图评估发表偏倚,使用 Review Manager 5.3 和 STATA 12.0 软件进行统计分析,研究遵循 PRISMA 指南并在 PROSPERO 注册。
研究结果
- 文献筛选结果:最终纳入 4 项 RCTs 的 8 项研究,共涉及 2857 名患者。这些研究均为全球多中心试验,质量较高,结果质量经 GRADE 评估为中等到高。部分研究联合了贝伐单抗治疗,还有部分涉及放疗。
- 生存分析:PIC 组的 OS 和 PFS 均显著改善。OS 的 HR 为 0.70(95% CI:0.61 - 0.80),在各随访期,PIC 组的总生存率(OSR)均更具优势,且随着生存时间延长,优势愈发明显。PFS 的 HR 为 0.69(95% CI:0.61 - 0.77),无进展生存率(PFSR)在各随访期也都更倾向于 PIC 组,同样随生存时间延长优势更显著 。
- 亚组分析:PIC 组在几乎所有亚组中都显示出生存优势,包括年龄、ECOG 体能状态评分、种族、疾病状态、化疗方案、既往放化疗情况、组织学分类、PD-1/PD-L1 治疗类型、联合治疗方式、疾病分期和 PD-L1 肿瘤比例评分(TPS)等。但在亚洲种族、转移性疾病、无既往放化疗、使用度伐利尤单抗治疗、无联合治疗、疾病早期(I - II 期)和 PD-L1 TPS<1% 等亚组中,未观察到显著优势。
- 治疗反应:PIC 组的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和完全缓解(CR)率均更高,ORR 的 RR 为 1.11(95% CI:1.02 - 1.22),DCR 的 RR 为 1.05(95% CI:1.01 - 1.08),CR 的 RR 为 1.23(95% CI:1.00 - 1.50)。而 PIC 组的疾病稳定(SD)率较低,RR 为 0.75(95% CI:0.61 - 0.92),部分缓解(PR)率两组相似。
- 安全性:PIC 组 3 - 5 级不良事件、严重不良事件和因不良事件导致的死亡率均更高。常见的 3 - 5 级不良事件包括贫血(19.47%)、高血压(12.65%)、白细胞计数降低(11.76%)、中性粒细胞计数降低(11.38%)和中性粒细胞减少(10.99%)。在任何等级不良事件方面,PIC 组贫血、中性粒细胞减少、蛋白尿、食欲下降、甲状腺功能减退、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少、结肠炎、甲状腺功能亢进和甲状腺炎的发生率更高。不过,两组在总不良事件发生率和因不良事件停药率上无显著差异。
- 敏感性分析与发表偏倚:对 OSR - 12m、PFSR - 6m 和 ORR 进行敏感性分析,结果显示排除任何一项研究都不影响结果的可靠性。漏斗图显示生存分析、PFS 亚组分析、治疗反应和安全性总结的结果对称性良好,表明发表偏倚在可接受范围内。
研究结论
- 治疗优势:对于晚期宫颈癌(转移性 / 复发性或局部晚期)患者,PIC 方案在生存和治疗反应方面优于单纯化疗,显著提高了 OS、PFS、ORR 和 DCR。这种生存优势在几乎所有亚组中都能观察到,并且随着患者生存时间的延长和 PD-L1 TPS 水平的升高更加明显。这可能得益于化疗诱导的免疫原性细胞死亡与 PD-1/PD-L1 抑制剂阻断免疫抑制信号的协同作用,两者共同增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力 。
- 安全性问题:然而,PIC 方案也伴随着更高的严重不良事件风险,这在临床应用中需要谨慎考虑。医生在选择治疗方案时,应充分权衡 PIC 方案的疗效和安全性,根据患者的具体情况,如合并症、体能状态和耐受水平,制定个性化的治疗计划。同时,需要加强对患者不良事件的监测和管理,探索减少不良事件的策略,如调整药物剂量或采用预防性干预措施。
- 未来研究方向:未来的研究应着重优化治疗方案,进一步明确预测生物标志物,以更精准地筛选适合 PIC 治疗的患者。同时,开发降低毒性的策略也至关重要,这将有助于提高晚期宫颈癌患者的治疗效果和生活质量,推动该领域的临床治疗进展。
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