综述：晚期宫颈癌化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂（PIC）的获益与风险：基于 3 期随机对照试验的荟萃分析

该荟萃分析表明，PIC 方案在晚期宫颈癌治疗上有生存和缓解优势，但不良反应需关注。

　　

晚期宫颈癌治疗现状与挑战

宫颈癌是女性中常见的恶性肿瘤，在全球范围内，它是女性第四大常见癌症 。在一些筛查和疫苗接种项目有限的地区，其带来的疾病负担尤为沉重。对于晚期宫颈癌患者而言，治疗选择往往局限于化疗。化疗虽有一定效果，能在一定程度上抑制肿瘤生长，但同时也伴随着显著的副作用，而且治疗效果因人而异。许多患者在接受化疗后，生活质量受到严重影响，并且由于晚期诊断，预后情况通常较差，这使得探索新的治疗策略变得极为迫切。

化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂（PIC）的研究背景

近年来，为了克服传统化疗的局限性，临床研究开始聚焦于化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂（PIC）的治疗方案。PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1）和 PD-L1（程序性细胞死亡 1 配体 1）是免疫检查点蛋白，它们在肿瘤免疫逃逸过程中发挥着关键作用。肿瘤细胞可以通过表达 PD-L1，与 T 细胞表面的 PD-1 结合，抑制 T 细胞的活性，从而逃避免疫系统的攻击。理论上，PD-1/PD-L1 抑制剂能够阻断这一抑制信号，使 T 细胞重新激活，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力 。然而，目前关于 PIC 与单纯化疗相比是否能带来更好的疗效，临床研究结果并不一致。一些试验显示 PIC 可能提高患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），但也有研究表明并无显著改善。此外，PIC 的安全性和潜在的毒性增加问题也备受关注，不同的试验设计、患者群体差异以及化疗方案的不同，都导致了结论的冲突，这给临床决策带来了很大的困扰。

研究方法

1. 文献检索：研究者使用 “PD-1/PD-L1”“Chemotherapy”“Cervical cancer”“Randomized” 等检索词，在 PubMed、ScienceDirect、Cochrane Library、Scopus、EMBASE 和 Web of Science 等六个数据库中进行全面检索，检索时间跨度从数据库建立至 2024 年 9 月 25 日。
2. 筛选标准：严格按照 PICOS 原则筛选文献。参与者需为晚期宫颈癌患者；干预组为 PIC 治疗，对照组为单纯化疗，同时允许联合其他治疗方式，如放疗、抗血管生成治疗等；关注的结局指标包括主要终点（OS 和 PFS）以及次要终点（如客观缓解率、疾病控制率和不良事件）；研究设计必须是 3 期随机对照试验（RCTs）。排除动物研究、综述、荟萃分析和会议文章。
3. 数据提取与质量评估：由两名研究者独立提取数据，涵盖研究特征、患者人口统计学信息、生存结局、治疗反应和不良事件等方面。若有缺失信息，会联系相关研究的作者获取。采用 Cochrane 风险评估工具和 Jadad 量表评估 RCTs 的质量，Jadad 量表评分 3 - 5 分视为高质量研究。运用 GRADE 方法对结果质量进行评价，将证据分为极低、低、中等和高四个等级。
4. 统计分析：生存变量通过风险比（HR）评估，二分变量采用风险比（RR）分析。生存数据可直接从文章获取，或通过分析 Kaplan - Meier 曲线间接获得。使用I2统计量和X2检验衡量异质性，若span data-custom-copy-text="\(I^{2}50\%\)"I2<50%或P>0.1，表明异质性不显著，采用固定效应模型；否则采用随机效应模型。P值小于 0.05 被认为具有统计学意义。通过漏斗图评估发表偏倚，使用 Review Manager 5.3 和 STATA 12.0 软件进行统计分析，研究遵循 PRISMA 指南并在 PROSPERO 注册。

研究结果

1. 文献筛选结果：最终纳入 4 项 RCTs 的 8 项研究，共涉及 2857 名患者。这些研究均为全球多中心试验，质量较高，结果质量经 GRADE 评估为中等到高。部分研究联合了贝伐单抗治疗，还有部分涉及放疗。
2. 生存分析：PIC 组的 OS 和 PFS 均显著改善。OS 的 HR 为 0.70（95% CI：0.61 - 0.80），在各随访期，PIC 组的总生存率（OSR）均更具优势，且随着生存时间延长，优势愈发明显。PFS 的 HR 为 0.69（95% CI：0.61 - 0.77），无进展生存率（PFSR）在各随访期也都更倾向于 PIC 组，同样随生存时间延长优势更显著 。
3. 亚组分析：PIC 组在几乎所有亚组中都显示出生存优势，包括年龄、ECOG 体能状态评分、种族、疾病状态、化疗方案、既往放化疗情况、组织学分类、PD-1/PD-L1 治疗类型、联合治疗方式、疾病分期和 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）等。但在亚洲种族、转移性疾病、无既往放化疗、使用度伐利尤单抗治疗、无联合治疗、疾病早期（I - II 期）和 PD-L1 TPS<1% 等亚组中，未观察到显著优势。
4. 治疗反应：PIC 组的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和完全缓解（CR）率均更高，ORR 的 RR 为 1.11（95% CI：1.02 - 1.22），DCR 的 RR 为 1.05（95% CI：1.01 - 1.08），CR 的 RR 为 1.23（95% CI：1.00 - 1.50）。而 PIC 组的疾病稳定（SD）率较低，RR 为 0.75（95% CI：0.61 - 0.92），部分缓解（PR）率两组相似。
5. 安全性：PIC 组 3 - 5 级不良事件、严重不良事件和因不良事件导致的死亡率均更高。常见的 3 - 5 级不良事件包括贫血（19.47%）、高血压（12.65%）、白细胞计数降低（11.76%）、中性粒细胞计数降低（11.38%）和中性粒细胞减少（10.99%）。在任何等级不良事件方面，PIC 组贫血、中性粒细胞减少、蛋白尿、食欲下降、甲状腺功能减退、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少、结肠炎、甲状腺功能亢进和甲状腺炎的发生率更高。不过，两组在总不良事件发生率和因不良事件停药率上无显著差异。
6. 敏感性分析与发表偏倚：对 OSR - 12m、PFSR - 6m 和 ORR 进行敏感性分析，结果显示排除任何一项研究都不影响结果的可靠性。漏斗图显示生存分析、PFS 亚组分析、治疗反应和安全性总结的结果对称性良好，表明发表偏倚在可接受范围内。

研究结论

1. 治疗优势：对于晚期宫颈癌（转移性 / 复发性或局部晚期）患者，PIC 方案在生存和治疗反应方面优于单纯化疗，显著提高了 OS、PFS、ORR 和 DCR。这种生存优势在几乎所有亚组中都能观察到，并且随着患者生存时间的延长和 PD-L1 TPS 水平的升高更加明显。这可能得益于化疗诱导的免疫原性细胞死亡与 PD-1/PD-L1 抑制剂阻断免疫抑制信号的协同作用，两者共同增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力 。
2. 安全性问题：然而，PIC 方案也伴随着更高的严重不良事件风险，这在临床应用中需要谨慎考虑。医生在选择治疗方案时，应充分权衡 PIC 方案的疗效和安全性，根据患者的具体情况，如合并症、体能状态和耐受水平，制定个性化的治疗计划。同时，需要加强对患者不良事件的监测和管理，探索减少不良事件的策略，如调整药物剂量或采用预防性干预措施。
3. 未来研究方向：未来的研究应着重优化治疗方案，进一步明确预测生物标志物，以更精准地筛选适合 PIC 治疗的患者。同时，开发降低毒性的策略也至关重要，这将有助于提高晚期宫颈癌患者的治疗效果和生活质量，推动该领域的临床治疗进展。