综述：卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老

这篇综述聚焦卵泡代谢、卵母细胞非整倍体和卵巢衰老的关系，探寻改善卵巢衰老的策略。

　　

卵巢衰老与高龄产妇的困境

随着现代社会发展和教育时间延长，更多女性选择推迟生育年龄，这使得 35 岁以上有生育需求的女性数量大幅增加。然而，女性 35 岁后，卵巢功能开始衰退，卵巢衰老主要表现为卵母细胞数量和质量下降，尤其是卵母细胞非整倍体显著增加。

女性出生时约有 200 万个卵母细胞，到青春期时数量降至约 40 万个，37 - 38 岁后初级卵泡数量急剧下降，绝经时仅剩约 1000 个。同时，卵母细胞质量下降，主要体现在减数分裂缺陷和非整倍体增加。卵巢衰老还会影响多个系统，最终导致不孕及相关疾病，如月经不调和性功能障碍等。因此，对生殖衰老的研究迫在眉睫，这有助于女性在高龄时获得更好的妊娠结局。

卵巢衰老的原因

1. 减数分裂异常和非整倍体：异常减数分裂和非整倍体是年龄相关卵母细胞衰老和卵巢衰老的重要表现。人类自然生育能力与年龄呈倒 U 形曲线，这是由人类卵母细胞非整倍体的 U 形曲线导致的。非整倍体的产生主要有三个原因：染色体不分离（NDJ）、姐妹染色单体提前分离（PSCS）和反向分离（RS）。随着年龄增长，NDJ 的发生率通常降低，而 PSCS 和 RS 的发生率增加。动物研究表明，老年卵母细胞中非整倍体的产生与多种因素有关，如黏连蛋白功能障碍、纺锤体组装、纺锤体组装检查点（SAC）功能障碍、遗传和表观遗传等。年轻卵母细胞中特定基因突变或多态性会增加非整倍体风险，随着年龄增长，SAC 功能减弱，导致染色体分离异常。此外，表观遗传因素如 DNA 甲基化和组蛋白修饰的变化也会损害卵母细胞正常功能，增加非整倍体风险。
2. 黏连蛋白功能障碍与卵母细胞非整倍体：黏连蛋白功能障碍是导致非整倍体的主要原因之一。黏连蛋白复合物存在于染色体臂和着丝粒区域，由 SMC1、SMC3、SCC1（人类中为 RAD21）和 SCC3（人类中为 STAG1 或 STAG2）组成。SMC1、SMC3 和 RAD21 形成的环结构可让 DNA 自由进出，α - kleisin 亚基（SCC1/RAD21）将 SMC1 和 SMC3 结合在一起。在减数分裂中期 II（MII），分离酶切割 kleisin 亚基，使姐妹染色单体正确分离。研究发现，编码 STAG 的基因 STAG2 缺失可导致人类膀胱细胞非整倍体，Chl1 促进 SCC2 与 DNA 结合，Chl1 突变细胞会出现许多凝聚缺陷，导致酵母细胞姐妹染色单体过早分离。这些表明黏连蛋白功能的任何破坏都会对染色体稳定性产生深远影响，可能导致遗传疾病。
3. 纺锤体功能与卵母细胞非整倍体：纺锤体组装错误也是卵母细胞非整倍体的重要原因。在减数分裂过程中，染色体附着在纺锤体微管上，并在纺锤体赤道板正确排列，形成稳定的双极纺锤体。完整的减数分裂纺锤体是染色体正确分离的关键，畸形纺锤体可能导致染色体融合失败和错误分离。研究表明，老年小鼠存在纺锤体组装错误，与纺锤体组装相关的几个基因，包括 Sirt6、Numa1、Ran 和 Tpx2，在老年小鼠卵母细胞中表达异常。此外，老年小鼠卵母细胞在 MI 和 MII 阶段也表现出纺锤体损伤和染色体排列异常。

在体细胞和生殖细胞中，存在一种广泛的纺锤体检查机制 —— 纺锤体组装检查点（SAC），它控制染色体分离。SAC 蛋白主要包括 Mad1、Bub1、Mps1 和 Cdc20，其机制是聚焦于染色体动粒，检测染色体附着失败，以防止染色体错误分离。只有当所有动粒都与微管结合时，检查点产生的信号才会停止，然后进入后期。对小鼠卵母细胞转录本的综合分析表明，SAC 蛋白（BubR1 和 Bub1）的转录水平随年龄下降，且与卵母细胞非整倍体有关，但年龄对 SAC 的影响及作用机制尚不清楚，有待进一步研究。4. DNA 损伤与卵母细胞非整倍体：大多数原始卵泡长期处于双线期，在此期间，各种因素会导致 DNA 损伤，进而引起细胞凋亡。DNA 损伤包括单链断裂（SSBs）和双链断裂（DSBs）两种形式，DSBs 较为复杂，会对细胞造成额外损伤，可能导致染色体不稳定和染色体分离异常。研究表明，老年原始卵泡中 DSBs 增加，卵母细胞中关键 DNA DSB 修复基因 BRCA1、MRE11、Rad51 和 ATM 的表达下降，这表明 DSBs 的积累是衰老的标志，与卵母细胞质量和功能下降有关。这也解释了为什么高龄产妇通常伴随着较高的不孕、流产和染色体疾病（如唐氏综合征）发生率，强调了进一步研究减轻 DNA 损伤和提高老年人群生育能力的治疗方法的必要性。

如果 DSBs 持续存在且未正确修复，会干扰减数分裂的正常进行，阻碍染色体的正确排列和分离，导致非整倍体。卵母细胞中的 DNA DSB 修复主要有同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）两种形式，其中 HR 在卵母细胞 DNA 修复中起主导作用。HR 失败会导致多种细胞类型的染色体变化，包括缺失、易位和染色体丢失。卵母细胞中的 HR 反应迅速，当 DSBs 发生时，HR 被激活以修复损伤，如果损伤广泛无法修复，卵母细胞可能会凋亡以防止受损遗传物质的传递。当 DSBs 通过 NHEJ 修复时，该过程容易出错，可能导致插入、缺失或易位，这些错误会导致染色体结构异常，影响减数分裂过程中的染色体分离。

此外，DNA 损伤还表现为端粒缩短，这可能导致非整倍体和流产等问题。研究发现，育龄女性卵母细胞的相对端粒长度（RTL）比年轻女性卵母细胞短得多，导致非整倍体、流产和其他遗传疾病。还有研究表明，非整倍体人类极体的端粒 DNA 明显少于同卵母细胞的整倍体极体，这表明端粒 DNA 有缺陷的卵母细胞在减数分裂后期更有可能发育成非整倍体。这些研究都强调了 DNA 损伤，特别是端粒损伤，是染色体不稳定的核心驱动因素。端粒缩短和功能障碍就像一个 “生物钟”，限制细胞寿命，导致卵母细胞质量和胚胎活力随年龄下降。当端粒变得极短时，它们会失去保护功能，导致 DSBs，引发 DNA 损伤反应，可能导致细胞分裂过程中染色体融合、断裂或错误分离。无法维持端粒完整性和修复 DNA 损伤会导致染色体分离错误，产生非整倍体，这在卵母细胞和胚胎中尤为关键，即使是轻微的染色体不平衡也可能产生严重后果。而且，DNA 双链断裂修复关键基因（如 BRCA1 和 BRCA2）的功能障碍会破坏纺锤体组装和检查点机制，导致减数分裂非整倍体。这提醒人们，提高 DNA 修复途径的效率，尤其是在衰老的卵母细胞中，可以减少 DSBs 的积累，提高染色体稳定性。5. 线粒体质量与卵母细胞质量：线粒体是细胞生长的重要细胞器，是细胞能量的主要来源，还能调节细胞内 Ca^{2 +}稳态。在体细胞中，线粒体在细胞内发挥着多种核心作用，包括调节细胞死亡和信号通路、铁代谢以及几种有机化合物的生物合成。在卵泡发育、卵母细胞生长和成熟过程中，需要大量能量，伴随着卵母细胞中线粒体数量、质量和分布模式的变化。线粒体含有丰富的遗传物质 DNA，即线粒体 DNA（mtDNA），卵母细胞确保 mtDNA 单亲传递的稳定性和线粒体基因组的产生。在卵母细胞成熟过程中，每个细胞的 mtDNA 拷贝数从约 200 急剧增加到 40 万。

研究表明，在动物和人类模型中，卵母细胞中 mtDNA 的拷贝数和功能随年龄持续下降。与衰老相关的 mtDNA 不稳定性导致 mtDNA 突变在卵母细胞中积累，这在降低卵母细胞质量和将线粒体异常传递给后代的风险中起着重要作用。此外，线粒体的分布也发生很大变化，从细胞质中心转移到皮质周围区域，最终分布在整个卵质中。

线粒体数量和质量下降是卵巢衰老和卵母细胞质量下降的主要原因之一。mtDNA 水平和三磷酸腺苷（ATP）水平是衡量卵母细胞质量的重要标准。研究表明，卵巢储备减少的患者卵母细胞和极体的 mtDNA 拷贝数远低于卵巢储备正常的女性，导致线粒体功能障碍。另一项研究表明，由于线粒体数量和质量下降导致的 ATP 水平降低会导致减数分裂过程中染色体分离错误，产生非整倍体。线粒体功能异常还会导致 Ca^{2 +}稳态异常，Ca^{2 +}浓度升高会破坏卵母细胞的氧化还原稳态和氧化磷酸化，损害线粒体功能，导致卵母细胞凋亡。这些研究共同强调了线粒体功能障碍在卵母细胞质量、染色体稳定性和生殖结局中的核心作用。虽然研究重点不同，但都表明线粒体健康对预防非整倍体和卵母细胞凋亡非常重要。未来的研究应致力于揭示潜在机制，并开发针对性疗法以改善线粒体功能，从而提高生育能力，降低非整倍体风险。

氧化损伤是卵母细胞质量下降的重要原因之一。氧化应激（OS）是指氧化还原系统失衡，活性氧（ROS）是线粒体呼吸链的主要副产物，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH 氧化酶，NOX）产生，包括超氧阴离子（O2??）、过氧化氢（H2?O2?）和羟基自由基（?OH）等。细胞（包括卵母细胞）需要适量的 ROS 来激活细胞内信号通路，但如果产生的 ROS 无法被内源性抗氧化系统清除，就会发生氧化应激。

线粒体质量控制（MQC）有助于改善线粒体功能和卵母细胞质量。MQC 是一种全面的线粒体质量调节机制，是维持线粒体稳态和功能的内源性细胞保护程序。线粒体质量包括生物合成、动态变化、自噬和线粒体蛋白质稳态控制等多个方面。MQC 通过协调生物发生、线粒体分裂、融合、蛋白水解和线粒体自噬等过程来维持线粒体稳态。随着卵母细胞衰老，其线粒体功能通常会恶化，导致能量产生减少、氧化应激增加和细胞功能受损。MQC 机制有助于抵消这些有害影响，提高老年卵母细胞的质量。通过增强 MQC 机制（如线粒体自噬、线粒体生物发生和动态变化），以及抵御氧化应激、维持蛋白质稳态和 mtDNA 完整性，可以显著提高老年卵母细胞的质量，从而有可能改善老年个体的生育结局。

线粒体蛋白质稳态的控制依赖于线粒体蛋白酶，包括酪蛋白水解蛋白酶（ClpP）和 ATP 依赖的 Lon 蛋白酶 1（LONP1）。研究发现，线粒体 LONP1 在卵母细胞发育和成熟中起着重要作用。LONP1 与凋亡诱导因子线粒体相关 1（AIFM1）直接相互作用，卵母细胞中 LONP1 基因敲除会使 AIFM1 从细胞质转移到细胞核，导致小鼠卵巢储备丧失和不育。此外，LONP1 表达降低的小鼠卵母细胞表现出线粒体功能障碍、减数分裂进程异常和 DNA 损伤增加。这些发现强调了线粒体健康在生殖生物学中的重要性，并表明针对线粒体质量控制途径可能是提高生育能力、降低非整倍体风险的有前景的策略，特别是在老年人群中。6. 遗传与卵巢衰老：遗传因素在卵母细胞衰老中也起着重要作用。近年来，进行了许多与卵母细胞衰老相关的全基因组关联研究（GWAS）。一项 GWAS 荟萃分析在 22 号染色体上发现了一个新位点，其中包含一个编码融合相关蛋白 SFI1 的遗传变异，该突变会导致纺锤体组装异常，进而产生非整倍体。另一项研究使用单细胞甲基化 / 转录组平行测序技术（scM&T - seq）对 GV 和 MII 阶段的年轻和老年卵母细胞进行了深入的生物信息学分析。通过收集约 20 万名欧洲裔女性自然绝经年龄（ANM）的变化，评估了 290 个与卵巢衰老相关的遗传位点，这些位点涉及许多 DNA 损伤反应（DDR）过程，对塑造卵巢储备及其消耗速率非常重要，表明遗传因素在卵巢衰老中起着关键作用。遗传因素影响纺锤体组装、DNA 损伤反应、表观遗传调控和卵巢储备消耗。GWAS 和单细胞多组学技术的发展加深了人们对这些机制的理解，为个性化生育保存和治疗干预提供了新的机会。未来的研究应致力于将这些遗传见解转化为临床应用，同时应对伦理和社会挑战，以改善老年女性的生殖结局。7. 表观遗传与卵巢衰老：随着表观遗传学的不断发展，表观遗传学与卵母细胞减数分裂之间的联系逐渐被揭示。表观遗传修饰是指调节基因功能、不影响 DNA 序列且可通过细胞分裂遗传的过程，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 调控和 RNA N6 - 甲基腺苷（m6A）甲基化等。研究发现，老年小鼠颗粒细胞（GCs）中赖氨酸甲基化和泛素化上调，而赖氨酸乙酰化下调，这表明表观遗传参与了卵巢衰老。在老年卵母细胞中，乙酰化调节基因 TAp73 和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性降低，这对人类 MII 卵母细胞中某些组蛋白（H4K12）的去乙酰化产生负面影响。实验表明，抑制减数分裂组蛋白去乙酰化会导致去乙酰化失败，进而导致减数分裂异常和非整倍体。此外，受精小鼠卵母细胞中的非整倍体增加，最终导致胚胎在早期发育阶段死亡。这些发现表明，表观遗传学是卵母细胞减数分裂、质量和衰老的核心调节因子，组蛋白修饰、DNA 甲基化和非编码 RNA 起着关键作用。年龄相关的表观遗传失调会破坏染色体稳定性，导致非整倍体和生育能力下降。理解和针对这些表观遗传机制为改善卵母细胞质量、延缓卵巢衰老和提高生殖结局提供了有前景的途径。未来的研究应致力于将这些见解转化为临床应用，同时探索表观遗传遗传对生育和健康的更广泛影响。

卵母细胞的生长和成熟需要大量 RNA 积累和转录后调控。m6A 修饰许多 mRNA，在多种生理过程中精确调节 RNA 代谢和基因表达。研究表明，m6A 修饰及其调节因子对卵巢发育至关重要，这些修饰异常与卵巢衰老密切相关。m6A 修饰缺陷会导致卵母细胞成熟障碍和女性不育。随着年龄增长，卵巢中 m6A 修饰水平发生变化，这些变化可能因物种和个体差异而不同。甲基转移酶（如 METTL3 和 METTL14）和去甲基酶（如 FTO 和 ALKBH5）负责改变 RNA 上的 m6A 修饰。随着卵巢衰老，这些酶的表达水平和活性发生变化，导致 m6A 修饰水平改变，影响 mRNA 稳定性和翻译效率，从而导致关键蛋白质表达水平变化，影响卵母细胞的发育和成熟。m6A 修饰的变化还可能导致细胞周期调控和凋亡过程紊乱，以及信号通路异常，进而降低卵母细胞的数量和质量。

非编码 RNA 通过调节特定信号通路控制多种细胞功能，在卵巢衰老中也发挥着重要作用。长链非编码 RNA（lncRNAs）在基因表达中起着重要作用，通过与 miRNAs 相互作用，调节其 mRNA 靶标，最终调节丰富的细胞过程。研究使用 NanoString 技术对不同年龄组女性卵丘细胞中 68 种 lncRNAs 的表达谱进行高通量分析，发现老年女性颗粒细胞中 lncRNAs 的下调可能影响生殖衰老过程中失调的蛋白质编码基因的表达。环状 RNA（CircRNAs）是一类多样的内源性非编码 RNA（NcRNAs），由蛋白质编码基因的外显子、内含子或非翻译区以及基因间区域产生。分析与卵巢衰老相关的 CircRNAs 发现，表达显著变化的 NcRNAs 在与卵巢衰老相关的代谢过程、调节分泌途径、氧化还原过程、类固醇激素生物合成和胰岛素分泌途径中显著富集，表明它们在卵巢衰老过程中很重要。此外，一些 NcRNAs 可能对线粒体生物学有影响，它们被认为介导线粒体 - 细胞核的正向和逆向通讯，并在转录和转录后水平调节细胞生长。非编码 RNA 是基因表达、代谢途径和线粒体功能的关键调节因子，在卵巢衰老中起着核心作用。老年卵巢中 lncRNAs 和 circRNAs 的失调会导致代谢功能障碍、激素失衡和线粒体衰退，最终损害卵母细胞质量和生育能力。了解 ncRNAs 影响卵巢衰老的机制为治疗干预和生物标志物的开发提供了新的机会，以改善老年女性的生殖结局。未来的研究应致力于将这些见解转化为临床应用，同时探索 ncRNAs 对生殖健康和衰老的更广泛影响。8. 代谢异常与卵母细胞非整倍体：尽管对卵巢衰老和非整倍体增加的机制进行了不断研究，但代谢与卵巢衰老之间的关系仍未得到充分研究。卵母细胞减数分裂需要来自多种底物（包括葡萄糖、脂质和氨基酸）的能量、代谢物、分子信号和蛋白质翻译后修饰。近年来对老年卵巢的代谢分析提高了人们对卵母细胞非整倍体和质量下降背后的生物学和生理机制的理解。随着女性年龄增长，卵巢微环境发生显著变化，包括营养物质可用性、线粒体功能和氧化应激水平的改变。这些代谢变化会直接影响卵母细胞质量，导致染色体异常（如非整倍体）的发生率增加。对卵泡液的代谢组学分析发现<老年女性和年轻女性卵泡液中 8 种代谢物（4 种氨基酸：肌酸、组氨酸、蛋氨酸和反式 - 4 - 羟脯氨酸；2 种脂质：甲羟戊酸和胆碱；1 种核苷酸：n?,n?- 二甲基鸟苷；1 种肽：γ- 谷氨酰缬氨酸 ）水平存在显著差异，这些差异可能与接受辅助生殖技术（art）女性的卵母细胞数量和质量有关。另一项针对不同年龄组卵母细胞的靶向代谢组学和脂质组学分析表明，许多代谢物（如磷脂和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nad?）>

碳水化合物代谢与卵巢衰老

1. 碳水化合物分类和功能：碳水化合物是生物体中最常见的有机物质，在生命活动中发挥着至关重要的作用。它可分为单糖、二糖、寡糖和多糖，在人体内主要以葡萄糖和糖原的形式存在。碳水化合物是人体重要的能量来源，人体所需能量的 70% 来自其氧化分解。糖蛋白和糖脂是细胞膜的重要组成部分，蛋白聚糖是软骨和骨等结缔组织的结构成分。此外，碳水化合物还参与生物活性物质的形成，许多重要的酶和激素都是糖蛋白，大部分参与免疫、识别和运输功能的血浆蛋白和膜蛋白也是糖蛋白。碳水化合物还可作为合成其他生物分子（如脂质和氨基酸）的碳源。
2. 葡萄糖与卵泡发育：卵泡的生长和成熟过程需要能量，卵母细胞细胞质中的葡萄糖代谢是卵母细胞能量代谢的主要途径之一。ATP 的产生速率和效率会影响卵母细胞的发育和成熟。一般认为，初级生殖细胞（PGCs）主要通过无氧糖酵解进行碳水化合物分解代谢，以减少氧气供应，避免过度氧化应激。随着卵母细胞的不断发育，对丙酮酸和氧气的需求增加，葡萄糖的利用逐渐减少。成熟卵母细胞主要依赖丙酮酸氧化获取能量，丙酮酸主要从卵泡液和颗粒细胞转运至卵母细胞。糖酵解和转氨作用可产生丙酮酸，其中糖酵解是丙酮酸的主要来源。

卵泡中的葡萄糖代谢可分为四类：一是糖酵解产生 ATP、丙酮酸和乳酸；二是磷酸戊糖途径（PPP）为 DNA 和 RNA 的合成提供核糖，并产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以减少卵母细胞中的 ROS；三是氧化磷酸化（OXPHOS）氧化葡萄糖并释放能量，支持大量 ATP 的合成，有研究认为卵母细胞主要通过 OXPHOS 代谢葡萄糖，因为其比糖酵解和三羧酸循环供能更高效；四是己糖胺生物合成途径（HBP）和其他多元醇途径，HBP 主要参与细胞外基质（ECM）的合成，调节卵丘细胞的发育，还与 O - 连接糖基化有关，O - 连接糖基化可调节蛋白质活性和细胞信号转导。

有氧糖酵解和 OXPHOS 是相互依存的途径，对卵母细胞和胚胎发育过程中的能量产生都至关重要。在卵泡成熟过程中，颗粒细胞和卵母细胞偏好不同的能量底物，颗粒细胞更依赖糖酵解，而卵母细胞更依赖 OXPHOS 途径。这些途径在减数分裂过程中控制细胞能量代谢，如果因母体衰老而中断，会导致线粒体功能障碍，ATP 生成减少，最终损害卵母细胞的减数分裂过程，降低卵母细胞质量。3. 葡萄糖代谢与卵巢衰老：适宜浓度的葡萄糖有助于提高卵母细胞的成熟和发育潜力，而过低或过高浓度的葡萄糖都会对卵母细胞减数分裂过程造成损害。低葡萄糖浓度会降低 PPP 和糖酵解，限制核酸合成和能量产生的底物供应。研究表明，降低猪和牛的线粒体活性会抑制卵丘 - 卵母细胞复合体（COCs）中的糖酵解活性，减少乳酸产生，影响减数分裂成熟。然而，高葡萄糖水平会导致 ATP 生成活跃、ROS 产生增加、糖基化水平升高和谷胱甘肽（GSH）浓度降低，产生的应激会损害卵母细胞生长的数量和质量。另一项研究发现，老年奶牛的颗粒细胞中葡萄糖消耗和乳酸产生比年轻奶牛更多，表明其对 ATP 的需求增加，糖酵解活性增强，这会导致 ROS 积累增加，同时老年奶牛 mtDNA 拷贝数减少，表明线粒体功能恶化，进而影响卵母细胞质量。

非酶促反应（糖基化）发生在还原糖与蛋白质、核苷酸和脂质的氨基之间，其产物早期糖基化产物会通过复杂的反应步骤继续形成晚期糖基化终产物（AGEs）。AGEs 的大多数生物学效应是通过细胞表面的特定受体（AGEs 受体，RAGEs）介导的，这种相互作用会引发氧化应激和炎症。AGEs 会增加 ROS 的产生，导致氧化应激，间接促进卵母细胞中的 DNA 损伤，造成突变和染色体异常，影响卵母细胞的遗传完整性，进而影响受精和胚胎发育。AGEs 还会损害线粒体功能，减少卵母细胞成熟和发育所需的能量供应，线粒体功能障碍会导致 ATP 生成减少，进一步影响卵母细胞的活力。AGEs 诱导的氧化应激和细胞损伤还会触发细胞凋亡途径，导致卵母细胞凋亡增加。AGEs 干扰对卵母细胞成熟和功能至关重要的细胞信号通路，阻碍卵母细胞的正常成熟，影响其质量和发育潜力。此外，无序的葡萄糖代谢会影响线粒体质量控制，从而影响自噬进程，加速卵母细胞衰老。研究发现，给小鼠服用烟酰胺单核苷酸（NMN）可以通过提高颗粒细胞中的线粒体自噬水平来挽救卵巢储备的下降。多项研究表明，线粒体质量随年龄下降且与卵母细胞质量下降相关，这表明需要进一步利用不同系统对母体衰老过程中的卵母细胞进行系统研究。这些发现表明，异常的葡萄糖代谢在卵母细胞衰老过程中起着关键作用，它通过破坏线粒体质量和功能，损害能量产生。

脂质代谢与卵巢衰老

1. 脂质分类和功能：脂质在许多生物学过程中发挥着重要作用，包括储存能量、构成细胞膜以及参与细胞内和细胞间的信号转导。根据国际脂质分类和命名委员会的分类，脂质可分为八类：脂肪酸类、鞘脂类、甘油脂类、甘油磷脂类、糖脂类、聚酮类、甾醇脂质类和萜醇脂质类（由异戊二烯亚基缩合而成）。脂肪酸（FAs）是脂肪酸类的主要成分，主要分为饱和脂肪酸（SFAs）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。脂肪酸可以酯化形成甘油三酯，储存在脂滴中，当细胞急需能量时分解产生 ATP。鞘脂类、甘油脂类和甘油磷脂类是细胞膜的重要组成部分。胆固醇是最丰富和重要的甾醇，是脂溶性维生素和类固醇激素合成的底物。异戊烯基二磷酸和二甲基烯丙基二磷酸主要通过甲羟戊酸（MVA）途径合成萜醇脂质。法呢基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）是萜醇脂质生物合成的关键中间体，它们可以通过蛋白质异戊烯化修饰一系列蛋白质。
2. 脂质与卵泡发育：脂质是重要的能量来源，在卵泡环境中广泛存在脂肪酸。在卵母细胞、卵丘细胞、其他卵泡细胞和卵泡液中都观察到脂肪酸，这表明在卵母细胞成熟过程中卵泡内存在活跃的脂质活动。随着卵泡的生长，与线粒体和内质网相关的脂滴增加，表明卵母细胞脂质代谢增强。在卵母细胞中，脂质以甘油三酯的形式储存，而游离脂肪酸存在于细胞质中，可直接转运至线粒体并通过 β - 氧化进行氧化。脂质为卵泡生长和卵母细胞成熟过程中的代谢活动提供了重要的能量来源，脂肪酸代谢产生 ATP，支持卵泡内的细胞过程。脂质也是细胞膜的关键成分，磷脂和胆固醇有助于维持卵泡细胞细胞膜的结构完整性和流动性，确保细胞功能和通讯正常。脂质在调节卵泡发育的各种信号通路中作为信号分子发挥作用，例如，由胆固醇衍生的雌激素和孕激素等类固醇激素对卵泡的生长和成熟至关重要。脂筏促进信号受体和蛋白质的聚集，在卵泡发生过程中的信号转导调节中发挥作用。脂质代谢失调会导致卵泡发育受损和相关的生育问题，研究表明，抑制线粒体脂肪酸 β - 氧化会阻止卵母细胞减数分裂，凸显了脂质代谢对卵母细胞发育的重要性。
3. 脂质代谢与卵巢衰老：脂滴由多种脂质组成，如甘油三酯和胆固醇酯，甘油三酯是脂滴的主要成分，也是卵母细胞中最丰富的脂质。不同物种的细胞内脂质水平存在差异。研究表明，脂滴与线粒体密切相关，在卵母细胞生长过程中脂滴积累，随着卵母细胞成熟其大小增加，这表明脂滴在卵母细胞成熟中具有重要作用。脂滴在卵母细胞成熟和质量方面起着关键作用，既是能量储存库，又与线粒体密切相互作用。氧化应激和脂质代谢失调会损害卵母细胞发育，而红景天苷等干预措施显示出通过调节脂质动态变化改善卵母细胞质量的潜力。未来的研究应聚焦于深入了解卵母细胞脂质代谢的机制，并开发针对性的治疗方法以提高生育结局。

脂肪酸在 β - 氧化过程中可被激活为脂酰辅酶 A 并提供 ATP，β - 氧化与卵母细胞减数分裂恢复密切相关。研究报道，在 COCs 和裸卵中抑制脂肪酸 β - 氧化会降低卵母细胞成熟率。脂肪酸对前列腺素（PG）的生物合成也很重要，PG 在信号转导中起关键作用，适当的 PGE?生物合成对卵泡发育和成熟至关重要。此外，研究发现老年母马的卵母细胞中游离脂肪酸含量比年轻对照组少，而卵丘细胞中游离脂肪酸含量更多。研究发现老年 MI 卵母细胞中肉碱显著增加，虽然目前关于卵巢衰老过程中脂肪酸代谢的研究较多，但老年卵母细胞和颗粒细胞中脂肪酸的变化尚不完全清楚，不同脂肪酸在卵泡发育和卵母细胞成熟中的作用也存在争议。例如，有研究表明卵泡液中的油酸对卵母细胞和胚胎质量有影响，而另一项研究则显示高浓度的油酸会降低胚胎质量和囊胚形成率。用过量的亚麻酸处理 COCs 会导致卵母细胞扩张和成熟不良，然而 50μM 的亚麻酸却能提高卵母细胞成熟率和囊胚形成率。有研究报道 ω - 3 脂肪酸可能有助于延缓卵巢衰老，提高高龄产妇的卵母细胞质量，而富含 ω - 6 脂肪酸的饮食可能起到相反的作用。但也有研究表明，高母体饮食 ω - 3 脂肪酸水平会破坏卵母细胞线粒体，降低胚胎发育。一项临床研究显示 ω - 3 指数与 IVF 结局之间没有相关性，然而最近一项研究表明，服用 ω - 3 补充剂的女性怀孕的概率比对照组女性高 1.51 倍。在评估添加脂肪酸对卵母细胞质量的影响时，必须考虑脂肪酸的浓度，不同类型和浓度的脂肪酸可能对卵母细胞成熟过程产生不同的影响。脂质代谢在卵巢衰老和卵母细胞质量方面起着关键作用，特定脂肪酸的作用复杂。未来的研究应着重理解这些作用背后的机制，并开发针对性的干预措施，通过优化脂质代谢来改善生殖结局。通过饮食或治疗策略平衡脂质稳态可能为延缓卵巢衰老和提高生育能力提供新途径。4. 甲羟戊酸途径与卵巢衰老：MVA 是非甾体类异戊二烯的前体，非甾体类异戊二烯是 GTP 结合蛋白（如 Ras、Rho 和 Rac）的脂质锚定物，MVA 对胆固醇合成和细胞生长控制具有重要意义。甲羟戊酸途径是指从乙酰辅酶 A 经 HMG - CoA 合酶催化合成 HMG - CoA，再由 HMG - CoA 还原酶（HMGCR）催化生成甲羟戊酸，随后在关键酶磷酸甲羟戊酸激酶（PMVK）的作用下磷酸化为甲羟戊酸 - 5 - 焦磷酸，经脱羧形成异戊烯基二磷酸（IPP），IPP 再经 IPP 异构酶催化转化为二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）。法呢基二磷酸合酶（FPPS）催化 DMAPP 和 IPP 缩合形成法呢基二磷酸（FPP），香叶基香叶基二磷酸合酶（GGPPS）催化 IPP 和 FPP 缩合形成香叶基香叶基二磷酸（GGPP）。香叶基香叶醇（GGOH）是 GGPP 的醇衍生物，是胆固醇途径的关键代谢衍生物，它可以恢复缺乏甲羟戊酸激酶（MVK）的细胞功能，还能预防他汀类药物引起的细胞毒性。法尼醇（FOH）是 FPP 的醇衍生物，由 FPP 去磷酸化生成，也是甲羟戊酸途径的激活剂，具有信号转导、群体感应等多种生物学功能，可调节细胞增殖。

研究发现，在老年 MI 颗粒细胞（MIGCs）中，甲羟戊酸途径的调节基因总体呈下降趋势。此外，FPP 和 GGPP 还可用于含有 CaaX 基序的蛋白质的翻译后修饰（PTM）和异戊烯化。蛋白质异戊烯化是一种广泛存在的 PTM，FPP 或香叶基香叶基焦磷酸作为脂质供体，将脂质部分转移到半胱氨酸残基上，形成共价硫醚键。蛋白质异戊烯化对 GTP 结合蛋白的信号转导功能不可或缺，蛋白质异戊烯化的破坏会导致多种疾病，包括胰岛素抵抗、胰岛功能障碍和卵巢代谢异常等。研究发现，子宫肌层细胞中缺乏香叶基香叶基二磷酸合酶 1（Ggps1）会导致小鼠子宫收缩受损和难产，这表明 GGPPS 是调节蛋白质异戊烯化的重要靶点，对调节代谢稳态至关重要。

抑制甲羟戊酸途径对生殖过程有显著影响。研究报道，他汀类药物通过抑制甲羟戊酸途径和调节 HIPPO 信号（滋养外胚层（TE）谱系的重要调节因子）损害小鼠植入前胚胎发育。全转录组分析显示，胆固醇生物合成、HIPPO 信号、细胞谱系特化和内质网（ER）应激反应等过程与他汀类药物处理诱导的基因表达失调有关。该研究还探索了甲羟戊酸途径与 ER 应激之间的联系，发现 GGPP 补充可抑制他汀类药物处理的胚胎中应激反应基因的上调。进一步研究表明，甲羟戊酸途径激活 RAC1（一种小 GTP 酶，可维持植入前胚胎的细胞稳态），并通过另一种小 GTP 酶 RHOA 调节分化（TE 谱系特化）。研究发现，老年颗粒细胞中甲羟戊酸途径的整体下调导致老年 GCs 中 LHR/EGF 途径缺陷，这在老年卵母细胞的恶性缺陷和非整倍体形成中起关键作用。同时发现 MVA 代谢物 GGOH 可通过蛋白质异戊烯化挽救老年卵母细胞的减数分裂缺陷，降低非整倍体率，并上调与减数分裂相关的基因表达。此外，GGOH 处理改善了老年小鼠的生殖结局。甲羟戊酸途径通过调节胆固醇合成、信号转导和细胞稳态，在卵母细胞质量和胚胎发育中起着至关重要的作用。甲羟戊酸途径功能障碍是卵巢衰老的关键驱动因素，恢复其功能可能是提高高龄产妇生育能力的潜在策略。因此，研究甲羟戊酸途径在人类卵巢衰老中的作用，并开发针对性的干预措施来延缓卵巢衰老、提高生殖健康水平，可能成为未来研究的重要方向。

氨基酸代谢

1. 氨基酸分类和功能：氨基酸是蛋白质的基本组成单位，参与特定的结构形成和生化活动。天然蛋白质水解得到的氨基酸大多是 α - 氨基酸，共有 22 种。非蛋白质氨基酸（如瓜氨酸、鸟氨酸和羟脯氨酸）是蛋白质氨基酸的衍生物，但不能直接整合到蛋白质分子中。许多氨基酸（如酪氨酸和色氨酸）是激素和神经递质的前体，维持身体的神经反应和通讯。氨基酸还可作为身体的能量来源，帮助维持新陈代谢和能量水平。由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的谷胱甘肽是人体内重要的抗氧化剂，有助于清除体内多余的 ROS，维持正常的氧化还原环境，也是维持免疫系统正常功能的关键成分，有助于抵抗感染，消灭致病微生物和被感染细胞，使细胞能够正常发挥功能。
2. 氨基酸与卵泡发育：作为蛋白质和核酸的前体，氨基酸参与蛋白质合成、能量产生、细胞内缓冲等过程，调节卵母细胞的发育。在卵泡发育的不同阶段，观察到卵母细胞、颗粒细胞和卵丘细胞中各种氨基酸的转运和代谢。研究表明，氨基酸代谢紊乱会导致卵巢功能下降，并引发一系列疾病，如早发性卵巢功能不全和多囊卵巢综合征。通过超高效液相色谱（UPLC）系统分析不同年龄小鼠卵巢中的氨基酸含量发现，老年组中几种氨基酸的水平明显高于年轻组。这些发现表明，衰老会扰乱氨基酸代谢，进而损害卵巢功能和卵母细胞发育。这种代谢失调可能是导致卵母细胞质量和生育能力随年龄下降的原因之一。从更广泛的角度来看，这些发现强调了代谢稳态在维持生殖健康中的关键作用，并表明针对氨基酸代谢的干预措施（如饮食调整、补充剂或药物调节）可能有助于减轻与年龄相关的卵巢功能障碍。此外，这些见解突出了进一步研究代谢变化与卵母细胞衰老之间具体机制的必要性，这可能为开发创新策略以保护老年个体的生育能力铺平道路。
3. 氨基酸与卵巢衰老：随着年龄的增长，卵母细胞中氨基酸代谢物水平发生显著变化，导致各种氨基酸代谢途径异常，进而引起氧化还原系统功能失调，表现为 ROS 持续积累和卵母细胞质量下降。氨基酸代谢与氧化应激水平密切相关，异常的氨基酸代谢会损害卵巢功能和卵母细胞生长。对卵泡液中同型半胱氨酸水平进行代谢组学分析发现，高同型半胱氨酸水平会损害卵泡发育并增加流产率，通过化学处理降低同型半胱氨酸水平可减弱其促氧化作用，从而提高卵母细胞的
数量和质量。治疗性氨基酸可以通过调节氧化还原系统改善卵巢功能，有研究报道，在特殊条件下，必需氨基酸（EAAs）混合物可激活抗氧化防御系统，缓解卵巢因衰老引起的氧化应激。
氨基酸代谢可通过调节氧化应激水平来调控卵巢功能。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，能参与体内的氧化还原过程，清除多余的 ROS，降低氧化应激水平。通过非靶向代谢组学研究发现，老年小鼠卵巢中精氨酸显著减少。多项体内外实验表明，适量的亚精胺可恢复老年卵母细胞的质量，微转录组分析显示精氨酸通过诱导线粒体自噬恢复线粒体功能，抑制过量 ROS 的产生，减少氧化应激诱导的细胞凋亡，且这种有益作用在物种间具有保守性。这表明氨基酸代谢还可通过改善线粒体功能来提高老年卵母细胞的氧化应激水平。此外，谷氨酰胺、精氨酸等氨基酸可支持线粒体健康和功能，色氨酸可影响抗炎分子的产生，通过减少炎症，这些氨基酸有助于为卵巢功能和卵泡发育创造更有利的环境。氨基酸还参与体内的解毒过程，例如，甘氨酸、谷氨酰胺和半胱氨酸形成谷胱甘肽，有助于清除卵巢组织中的有害物质，减少氧化损伤。氨基酸作为蛋白质的构建模块，参与卵巢细胞的修复和维持，为蛋白质合成提供必要成分，支持卵巢组织的再生和正常功能。
研究发现，Nesfatin - 1（一种由 82 个氨基酸组成的肽）通过降低哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化水平抑制卵巢细胞增殖，mTOR 在卵泡发育过程中在卵母细胞和颗粒细胞中均有表达，调节卵母细胞代谢、增殖和分化，而补充亮氨酸可重新激活 mTOR 信号通路，显著缓解这种抑制作用。胱氨酸 / 谷氨酸转运体（xCT）是参与胱氨酸转运的关键蛋白，研究发现，基因敲除 xCT（(xCTKO)）的老年小鼠由于胱氨酸缺乏，mTOR 途径受到抑制，从而抑制卵泡激活，在老年时获得更大的卵泡储备以维持生育能力。这些发现表明，氨基酸激活 mTOR 信号通路对维持卵母细胞质量至关重要。氨基酸通过调节 mTOR 途径和其他代谢过程在维持卵母细胞质量方面发挥关键作用，亮氨酸和胱氨酸对 mTOR 激活尤为重要，支持卵母细胞成熟和卵泡发育。Nesfatin - 1 和 xCT - 胱氨酸 - mTOR 轴凸显了营养信号与卵巢功能之间的复杂相互作用。未来的研究应聚焦于优化氨基酸补充和调节 mTOR 途径，以改善生育结局，特别是针对老年或代谢受损的个体。这些见解为提高生殖健康水平和延缓卵巢衰老提供了有前景的途径。
哺乳动物卵母细胞的成熟和发育是由多种修饰调控的独特生物学过程。衰老引起的与氨基酸代谢紊乱相关的翻译后修饰（PTM）异常会阻碍卵母细胞成熟过程的调节，最终导致卵母细胞质量下降。赖氨酸琥珀酰化（Ksuc）是一种重要的 PTM，在真核和原核细胞中广泛保守，在许多病理生理过程中发挥重要作用。通过免疫印迹和免疫组化检测早发性卵巢功能不全（POI）小鼠不同年龄卵巢中的 Ksuc 水平，结果显示两组中 Ksuc 水平均升高。组织学评估和激素水平分析表明，较高的 Ksuc 水平会降低卵巢指数、抗苗勒管激素和雌激素水平，增加卵泡闭锁。这些发现表明 Ksuc 与卵巢衰老密切相关，突出了平衡氨基酸代谢在维持衰老过程中卵巢功能和卵母细胞质量方面的关键作用。这些结果不仅强调了 PTM 在调节卵母细胞成熟和发育中的重要性，还表明针对 Ksuc 和相关代谢途径可能为减轻与年龄相关的卵巢衰退提供新的治疗策略。该研究值得进一步探究其他修饰如何与 Ksuc 相互作用以影响卵母细胞质量和卵巢寿命。

结论

本综述旨在阐明代谢与卵巢衰老之间的联系，探索治疗老年女性卵巢衰老和卵母细胞质量下降的策略。在人类自然生育方面，卵母细胞质量与年龄呈倒 U 形曲线，38 岁以上女性卵巢功能迅速下降。非整倍体是卵母细胞质量下降的重要原因，卵巢代谢在调节卵巢功能和卵母细胞生长中起着重要作用。
碳水化合物代谢通过影响机体氧化还原系统和线粒体质量控制影响卵巢功能；甲羟戊酸途径是脂质代谢中的重要途径，实验表明添加甲羟戊酸途径中间代谢物可有效缓解卵巢衰老，提高卵母细胞质量；氨基酸代谢则通过氧化应激、mTOR 信号通路和 PTM 调节影响卵巢功能。对卵巢代谢的进一步研究可能有助于揭示卵巢衰老和卵母细胞非整倍体的机制，为抗卵巢衰老提供新的治疗靶点。