长期使用双硫仑或增加帕金森症患病风险？这项研究给出答案！

为探究双硫仑（disulfiram）与帕金森症（parkinsonism）的关联，研究人员开展队列研究，发现前者会增患帕金森症风险。

　　在医学领域，双硫仑（disulfiram）是治疗酒精使用障碍（AUD）的常用药，它能抑制乙醛脱氢酶，让饮酒者体内乙醛浓度升高，产生不适，从而帮助戒酒。但在使用过程中，一些令人担忧的现象出现了。有病例报告指出，双硫仑治疗似乎会引发帕金森症（parkinsonism），帕金森症是一种以运动障碍、震颤、肌肉僵硬和姿势不稳为特征的综合征，包括原发性和继发性等多种类型 。不过，这些只是零散的观察，一直缺乏大规模的流行病学研究来证实两者之间的关系。因此，明确双硫仑与帕金森症的关联迫在眉睫，这不仅关乎众多使用双硫仑患者的健康，也对临床合理用药和药物监管意义重大。

在此背景下，来自意大利当地卫生单位 ASL To3 流行病学部门以及美国加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员 Angelo d’Errico、Elena Strippoli、Samuel M. Goldman 和 Paul D. Blanc 开展了一项研究，相关成果发表在《Journal of Occupational Medicine and Toxicology》上。

研究人员进行了一项观察性队列研究。他们从皮埃蒙特纵向研究中获取数据，该研究涵盖了当地居民的民事登记、人口普查、死亡登记、医院入院记录、药物处方档案和门诊药物分发记录等多方面信息。研究对象为 2011 年人口普查时年龄≥40 岁、2013 年初仍居住在当地且存活的居民。为排除干扰因素，研究排除了基线时有帕金森症的病例。

在研究过程中，帕金森症的判定有两个标准：一是在 2013 年至 2019 年底期间，首次 180 天治疗内至少有两次左旋多巴（levodopa）或其衍生物的配药事件，且首次和末次处方记录间隔至少 180 天；二是医院入院诊断为帕金森病（PD）或非典型帕金森症（ICD - 9 编码特定疾病）。双硫仑暴露通过区域药物处方档案确定，接受至少两次不同日期处方的被视为暴露。同时，研究也考量了神经安定剂（neuroleptics）的使用情况。

研究结果显示，此次研究共纳入 2,498,491 名参与者，平均年龄 62 岁。在随访期间，共确定 19,072 例帕金森症病例，其中 8 例曾使用双硫仑。未经调整时，使用双硫仑与帕金森症风险增加 3 倍相关（HR = 3.10，95% CI = 1.55 - 6.21）；调整神经安定剂使用等因素后，风险仍显著增加（HR = 2.04，95% CI = 1.01 - 4.10） 。进一步分析发现，未使用神经安定剂的人群以及使用双硫仑处方超过 4 次的人群，帕金森症风险增加更为明显。

在讨论部分，研究人员表示，虽然双硫仑导致帕金森症的具体机制尚未完全明确，但可能与它的代谢产物有关。双硫仑在体内迅速还原为 N，N - 二乙基二硫代氨基甲酸盐（DDTC），DDTC 可分解为碳二硫化物和二乙胺。碳二硫化物是一种已知的神经毒物，职业暴露于碳二硫化物会引发帕金森症。此外，DDTC 还可能抑制多巴胺 β - 羟化酶，影响多巴胺代谢。不过，这一作用与帕金森症中多巴胺能传递减少的现象似乎矛盾，表明可能还有其他双硫仑代谢产物参与其中。

从研究优势来看，该研究基于大规模人群，长期随访，样本代表性强，减少了选择偏倚，且使用客观行政数据，降低了暴露和结局的误分类可能性。然而，研究也存在局限性，比如无法区分酒精使用障碍本身和双硫仑对帕金森症风险的影响，缺乏双硫仑剂量信息，且暴露病例数较少。

总的来说，这项研究为双硫仑与帕金森症的关联提供了重要的流行病学证据，警示临床医生和药物监管机构在评估双硫仑的使用风险和效益时，应充分考虑帕金森症这一潜在不良反应。未来还需更多研究进一步明确其机制，为临床安全用药提供更坚实的依据。