发现新型 MSH6 基因变异：为林奇综合征诊疗带来新契机

研究人员针对林奇综合征展开基因分析，发现新型 MSH6 外显子 5 - 6 跳跃变异，对诊疗意义重大。

　　林奇综合征（Lynch syndrome），又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一种令人谈之色变的遗传性疾病。它就像一颗隐藏在人体内的定时炸弹，显著增加了患结直肠癌以及其他多种恶性肿瘤的风险。据了解，携带 MLH1 变异的人，一生患结直肠癌的风险约为 46 - 61%；MSH2 变异携带者的风险在 33 - 52%；MSH6 变异者也有 10 - 44% 的患病几率。而且，除了结直肠癌，子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等也可能找上门来。

目前，在林奇综合征的检测方面，虽然已经有了多种方法，比如肿瘤微卫星不稳定性检测、免疫组化（IHC）检测错配修复（MMR）蛋白表达，还有下一代测序（NGS）技术。但这些方法并非完美无缺，像一些内含子变异影响剪接的情况，用标准的 NGS 方法就很难检测出来。因此，深入研究林奇综合征的基因变异情况，找到更精准的检测方法，对于提高患者的诊疗水平至关重要。

来自长庚纪念医院嘉义分院的研究人员开展了相关研究，他们的成果发表在《Molecular Cytogenetics》上。此次研究意义非凡，不仅发现了新型变异，还为林奇综合征的诊疗提供了新的方向。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是免疫组化技术，用于检测肿瘤组织中 MMR 蛋白的表达情况；其次是下一代测序技术，对肿瘤组织进行基因检测；然后通过提取外周血白细胞中的基因组 DNA 和 RNA，利用逆转录聚合酶链反应（RT - PCR）和桑格测序法，对 MSH6 基因进行深入分析。

下面来看具体的研究结果：

1. 病例介绍：一位 67 岁的台湾男性因便血就医，检查发现其患有空肠腺癌。详细询问家族史后发现，他的母亲、姨妈和表兄都患有早发性结直肠癌，符合阿姆斯特丹 II 标准，高度怀疑为林奇综合征。对肿瘤组织进行免疫组化和下一代测序检测，免疫组化显示 MSH6 表达缺失，而下一代测序却未检测到 MSH6 基因的致病性变异。
2. 基因分析结果：研究人员进一步对患者进行全面的基因分析，通过 RT - PCR 和桑格测序，发现了 MSH6 基因转录本存在一种新型的外显子 5 - 6 跳跃变异（NM_000179.3:r.3262_3645del），这一变异导致 MSH6 蛋白的 ATP 酶结构域出现框内缺失（NP_000170.1:(p.Asp1058_Ser1185del)）。同时，还发现该变异与 MSH6 基因内含子 4 的 3’部分到内含子 6 中间的 2268 bp 缺失（NC_000002.12:g.47803007_47805274del）有关。更值得注意的是，患者的两个无症状儿子也携带了这种变异。
3. 治疗情况：基于肿瘤的错配修复缺陷（MSH6 表达缺失）和患者的转移性疾病状态，研究人员采用派姆单抗（pembrolizumab）对患者进行治疗，患者病情稳定了 8 个月。

研究结论与讨论部分表明，此次发现的新型 MSH6 变异拓展了人们对林奇综合征突变谱的认知。它揭示了内含子变异影响剪接与林奇综合征相关癌症风险之间的联系，强调了在临床高度怀疑林奇综合征但 NGS 检测结果为阴性时，采用 cDNA 分析等互补检测方法的重要性。而且，在两个无症状儿子中检测到该变异，凸显了林奇综合征的遗传性和家族级联基因检测的重要性。从治疗角度看，针对此类错配修复缺陷的肿瘤，免疫检查点抑制剂治疗可能是有效的策略。此外，该研究还指出了捕获富集 NGS 面板在检测某些变异时存在的局限性，为后续优化 NGS 技术和调整林奇综合征基因筛查策略提供了参考依据。这一系列发现，无论是对于林奇综合征的遗传诊断、遗传咨询，还是个性化治疗策略的制定，都具有重要的指导意义。