肿瘤微环境中的机械力：作用、通路和治疗方法（综述）

这篇综述聚焦肿瘤微环境（TME）机械力，探讨其对肿瘤影响及治疗策略。

　　

### 肿瘤微环境与机械力研究进展
肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程，与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）密切相关。TME 如同一个 “大舞台”，由非肿瘤细胞、细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）和各种生物活性分子组成，它们相互作用，共同影响肿瘤细胞的行为。近年来，TME 中的机械信号备受关注，其主要来源于肿瘤细胞过度增殖产生的固体应力、肿瘤相关血管塌陷导致的间质液压力升高以及纤维蛋白、胶原和透明质酸交联引起的基质刚度增强。这些机械信号在肿瘤生长、侵袭和治疗抵抗等方面发挥着关键作用。

细胞外基质的组成与机械特性

ECM 作为 TME 的重要组成部分，不仅为肿瘤细胞提供生化和结构支持，还参与细胞黏附、增殖等过程。其核心成分包括胶原、蛋白聚糖、层粘连蛋白和纤连蛋白。

• 胶原：是肿瘤基质刚度的关键调节因子，具有独特的三螺旋结构。其合成、修饰和组装过程复杂，在肿瘤微环境中，胶原合成往往显著增加，其含量与患者预后相关。例如，在胰腺导管腺癌中，PRO-C2²水平升高预示着较差的总生存期。同时，胶原通过与细胞表面受体相互作用，调节细胞对 TME 变化的响应，影响肿瘤细胞的侵袭和转移。

• 蛋白聚糖：是 ECM 水化和润滑的核心成分，由蛋白质核心和糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAGs）共价连接而成。Perlecan 作为一种重要的蛋白聚糖，在细胞增殖、基质稳定和肿瘤发展中发挥重要作用。而透明质酸酶家族成员如 versican，与肿瘤细胞增殖和侵袭相关，在多种癌症中表达上调，且其积累与乳腺癌预后不良有关。

• 层粘连蛋白：是细胞 - 基质黏附和基底膜稳定性的桥梁，由 α、β 和 γ 多肽链组成异三聚体。其通过与细胞表面受体结合，介导细胞与 ECM 的相互作用，对细胞迁移和基底膜形成至关重要。在多种肿瘤中，层粘连蛋白的表达与肿瘤细胞的侵袭能力相关，如 laminin γ₂在结肠腺癌、乳腺癌等肿瘤的侵袭前沿表达增加。

• 纤连蛋白：通过整合素介导细胞黏附和纤维形成，其分子质量为 230 - 270kDa，形成二聚体后进一步组装成纤维。纤连蛋白在肿瘤进展中起关键作用，肿瘤细胞分泌的生长因子可激活成纤维细胞，上调纤连蛋白表达，为肿瘤细胞的黏附和生存提供有利条件。

肿瘤微环境的机械特性及其在肿瘤发生中的作用

TME 的机械特性包括基质刚度、流体压力和固体应力，它们在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。

• 基质刚度：肿瘤形成过程中，ECM 重塑导致基质刚度增加。例如，在乳腺癌进展中，胶原交联增加，基质刚度升高。抑制赖氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase，LOX）活性可降低胶原交联，减少 ECM 刚性，从而抑制肿瘤进展。此外，纤维密度和排列也影响基质刚度，进而影响肿瘤细胞的侵袭能力。

• 流体压力：肿瘤血管异常导致流体压力升高，包括毛细血管压力、间质液压力和剪切应力。这些压力影响肿瘤灌注和细胞适应性，如剪切应力可调节肿瘤细胞的黏附、迁移和上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）。同时，肿瘤组织中 ECM 的变化也会影响流体流动性，进而影响肿瘤细胞的生存和转移。

• 固体应力：可分为生长诱导应力和外部施加的固体应力。生长诱导应力在肿瘤扩张时积累，抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。固体应力还会导致肿瘤血管受压，影响灌注和缺氧，促使肿瘤细胞向低应力区域生长，增强肿瘤细胞的侵袭能力。

机械信号对肿瘤细胞行为和代谢的影响

肿瘤细胞能够感知 TME 中的机械信号，并将其转化为生化信号，调节细胞的能量代谢、侵袭和迁移能力，这一过程主要通过整合素信号通路、Rho 信号通路和 Hippo 信号通路介导。

• 整合素：作为机械信号的传感器和下游通路的激活剂，是由 α 和 β 亚基组成的异二聚体受体蛋白。当 ECM 发生机械变化时，整合素受体被激活，招募并激活下游因子，如 FA 激酶（FAK），进而触发 RhoA 及其下游效应器 ROCK，导致肌动蛋白细胞骨架重排，促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。此外，整合素还可通过调节 E - cadherin 的内吞作用，影响肿瘤细胞的迁移和 EMT 过程。

• Rho 信号通路：在调节细胞形状、迁移和侵袭中起核心作用。Rho 家族 GTPases 通过在 GTP 结合（激活）和 GDP 结合（失活）形式之间循环，控制肌动蛋白细胞骨架的收缩。其中，RhoA 激活 ROCK，促进肌动蛋白 - 肌球蛋白收缩，增强细胞运动；Rac1 参与片状伪足和膜突起的形成，促进细胞迁移；Cdc42 参与丝状伪足的形成，调节细胞迁移模式。

• Hippo 通路：是机械信号与基因表达之间的重要纽带，整合多种上游信号，调节肿瘤的起始和转移。在低 ECM 刚度下，YAP/TAZ 被磷酸化并滞留在细胞质中；在高 ECM 刚度下，YAP/TAZ 进入细胞核，调节与细胞迁移和侵袭相关的基因表达，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。

肿瘤细胞还会根据 TME 的机械信号调整能量代谢。例如，在高基质刚度环境下，肿瘤细胞通过增强糖酵解来满足迁移所需的能量需求，这一过程与 PI3K - AKT 通路、Rac 等相关。

机械环境与免疫反应

炎症与肿瘤的发生发展密切相关，TME 中的机械信号可影响免疫细胞的功能和极化。

• 巨噬细胞极化：ECM 刚度可通过表观遗传调控影响巨噬细胞极化。例如，基质刚度影响 miRNA 表达，miR - 214 可促进 M1 极化，增强促炎因子的分泌。同时，剪切应力可激活 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1），促进 M1 极化。而肿瘤相关巨噬细胞（Tumor - Associated Macrophages，TAMs）向 M2 表型分化，促进肿瘤抵抗。

• 其他免疫细胞：淋巴细胞在肿瘤抑制中发挥重要作用，调节性 T 细胞可抑制抗肿瘤免疫反应，其机制受 ECM 中透明质酸的调节。T 细胞对机械信号敏感，机械信号可调节其激活、黏附和免疫反应。B 细胞可通过 BCR 感知机械力，激活 BCR。自然杀伤（NK）细胞可分泌细胞外囊泡（EVs）杀伤肿瘤细胞，机械刺激可增加 NK 细胞产生的 EVs 数量，增强其抗肿瘤活性。

针对肿瘤微环境机械特性的治疗策略

针对 TME 机械特性的治疗策略主要包括降低 ECM 刚度、缓解固体应力和恢复血管功能。

• 降低 ECM 刚度：抑制 LOX 酶活性可减少胶原交联，降低 ECM 刚度。如 β - 氨基丙腈（BAPN）和厚朴酚可抑制 LOX 活性，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。此外，开发的一系列 LOX 抑制剂，如 PXS5120A、PXS - 5153A 和 PAT - 1251 等，在肿瘤治疗中的疗效正在研究中。同时，抑制整合素信号通路也可降低 ECM 刚度，如整合素拮抗剂西仑吉肽在抗胶质瘤治疗中显示出有效活性。

• 缓解固体应力：通过使用 Hedgehog 通路抑制剂（如沙瑞吉布）、降解透明质酸（如 PEGPH20）和抑制血管紧张素 II 受体 1（如氯沙坦）等方法，可缓解固体应力，增加肿瘤灌注，提高药物疗效。

• 恢复血管功能：血管正常化策略旨在促进肿瘤血管向更正常的表型转化，降低间质液压力，增强灌注效率。抗血管生成药物如贝伐单抗、西地尼布等在临床研究中显示出一定的疗效。

总结与展望

这篇综述详细阐述了 ECM 的主要成分、TME 中的机械应力以及肿瘤细胞将机械信号转化为生化信号的机制。这些机械信号在肿瘤细胞的增殖、侵袭、代谢和免疫反应中发挥着重要作用。针对 TME 机械特性的治疗策略已取得一定进展，但 TME 是一个动态变化的环境，实时监测和调整治疗干预措施，准确测量 TME 的机械特性，明确各因素对肿瘤进展的具体贡献，将是未来研究的重点方向，有望为肿瘤治疗带来新的突破。