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为探究代谢紊乱驱动头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）淋巴转移机制，研究发现丙酮酸代谢上调 EPHB2 促转移，联合治疗或为新策略。
在癌症的众多 “恶行” 中，淋巴转移是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的一个 “致命武器”，它常常导致患者预后不良，是大多数癌症患者死亡的重要原因。与此同时，肿瘤细胞的代谢重编程就像一个 “帮凶”，默默支持着肿瘤的转移，成为癌症的一个显著特征。然而，代谢紊乱究竟如何在 HNSCC 中推动这一进程，一直是个未解之谜，就像隐藏在黑暗中的秘密等待着人们去揭开。
为了攻克这个难题，来自中山大学肿瘤防治中心等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为我们理解 HNSCC 的淋巴转移机制带来了曙光，也为相关治疗提供了新的思路。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了来自 TCGA 和 GEO 数据库的 725 例 HNSCC 患者的数据，利用这些数据进行无监督聚类分析，从而识别出代谢亚型。同时，通过基因集变异分析（GSVA）评估不同亚型的分子通路富集情况，还运用了连接映射分析来寻找关键基因。在细胞实验方面，进行了细胞培养、转染、RNA 提取和 qRT-PCR 等实验，以及蛋白质相关的检测如 Western blot 分析、酶联免疫吸附测定（ELISA）等。动物实验则构建了异种移植肿瘤模型来验证相关结论。
研究结果如下：
- 识别 HNSCC 代谢亚型：研究人员基于代谢基因表达谱对 HNSCC 患者进行分类，成功识别出四个代谢亚型（Cluster A、Cluster B、Cluster C 和 Cluster D）。其中，Cluster D 具有较高水平的碳水化合物代谢，与淋巴转移和较差的临床结果显著相关12。
- 确定关键驱动基因：聚焦于具有淋巴转移潜力的 Cluster D，研究人员通过连接映射分析确定 EPHB2 是该亚型的关键驱动基因。EPHB2 在 Cluster D 中高表达，且与 HNSCC 的淋巴转移显著相关3。
- 揭示 EPHB2 上调机制：进一步研究发现，高度激活的碳水化合物代谢通过增加乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）的产生，促进组蛋白乙酰化，从而转录上调 EPHB2 的表达。外源性添加丙酮酸可上调 EPHB2 表达，而阻断丙酮酸代谢则抑制 EPHB2 表达45。
- 证实 EPHB2 促淋巴转移作用：通过细胞实验和动物实验，研究人员证实 EPHB2 作为一种分泌蛋白，可促进淋巴转移。过表达 EPHB2 可增加淋巴生成，而沉默 EPHB2 则抑制淋巴生成67。
- 解析 EPHB2 促淋巴生成机制：EPHB2 通过与 EFNB1 结合，抑制 Hippo 信号通路中 YAP/TAZ 的核转位，减轻 YAP/TAZ 对 PROX1 的转录抑制，从而促进淋巴生成相关标记物的表达，最终触发淋巴生成89。
- 探索联合治疗策略：研究人员发现，联合使用 EFNB1-Fc 和 VEGFR3 抑制剂可协同抑制淋巴生成，对 HNSCC 淋巴转移具有显著的抑制作用，为对 VEGFR3 抑制剂无或轻微反应的患者提供了潜在的治疗策略1011。
研究结论和讨论部分指出，该研究重新从代谢角度对 HNSCC 进行分类，提出了四个具有不同预后和代谢表型的亚型。其中，Cluster D 与淋巴转移高度相关，其高激活的丙酮酸代谢上调 EPHB2，进而促进淋巴生成。同时，联合治疗策略展现出良好的应用前景。然而，研究也存在一些局限性，例如 EPHB2/EFNB1 介导 YAP/TAZ 细胞质定位的详细机制尚不清楚，联合治疗的副作用也需要进一步研究。尽管如此，这项研究依然为 HNSCC 的治疗开辟了新的方向，有望为临床实践带来新的突破，帮助更多患者战胜癌症。
