亚洲 X 连锁低磷性佝偻病 / 骨软化症患者共病甲状旁腺功能亢进的患病率及其与肾功能障碍的关联研究

为探究 XLH 患者甲状旁腺功能亢进患病率及与肾功能障碍的关系，研究发现部分患者患病，且与肾功能相关，意义重大。

　　

一、研究背景

在人体这个复杂精妙的 “小宇宙” 里，有一种罕见病如同隐藏在暗处的 “捣乱分子”，它就是 X 连锁低磷性佝偻病 / 骨软化症（XLH）。XLH 是一种 X 连锁显性遗传疾病，就像在遗传密码里埋下了错误的 “种子”，源于 X 染色体上磷酸盐调节基因（PHEX）功能缺失变异 ，致使成纤维细胞生长因子 23（FGF23）过多。FGF23 这个 “调皮鬼” 会打乱人体磷酸盐的正常代谢秩序，抑制肾脏近端小管对磷酸盐的重吸收，还降低肠道对磷酸盐的吸收，让患者长期处于低磷血症状态，骨头也因此 “苦不堪言”，无法正常矿化。

孩子们一旦患上 XLH，童年便充满坎坷。慢性低磷血症阻碍生长板软骨细胞的矿化，导致骨骼发育畸形，像弯弯的 “罗圈腿”、异常的脊柱弯曲等，身高也会受到严重影响，成年后身材矮小，走路姿势怪异，牙齿也跟着 “闹别扭”，出现各种症状。而成年患者也没能躲过它的 “折磨”，骨头疼痛加剧，骨折风险大增，关节、肌腱和脊柱韧带也会出现病变，生活质量严重下降。

以往，医生们常用活性维生素 D 和口服磷酸盐治疗 XLH，但这些传统疗法就像 “打补丁”，只能缓解部分症状，无法让患者的血清磷酸盐浓度恢复正常，还会因为反馈机制使 FGF23 浓度进一步升高。更糟糕的是，长期使用这些疗法可能引发继发性甲状旁腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进、肾钙化以及慢性肾脏病（CKD） 。虽然过去有不少研究关注 XLH 患者甲状旁腺功能亢进的风险，但在日本和其他亚洲地区，XLH 患者甲状旁腺功能亢进的患病率究竟有多高，与肾功能障碍又有怎样的关系，这些问题一直像谜团一样，没有明确答案。

为了揭开这些谜团，来自日本和韩国的研究人员发起了一项名为 SUNFLOWER（Study of longitUdinal observatioN for patients with X-Linked hypOphosphatemic rickets/osteomalacia in collaboration With Asian partnERs）的长期观察研究，试图深入了解 XLH 患者的疾病进程和治疗情况，为临床治疗提供更有力的依据。这项研究成果发表在《Calcified Tissue International》上，为相关领域带来了新的曙光。

二、研究方法

1. 研究设计：SUNFLOWER 研究是一项前瞻性、纵向观察队列研究，从 2018 年 4 月 1 日开始招募患者，到 2022 年 4 月 30 日结束。本研究回顾性分析了 2018 年 4 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间入组患者在参与研究时收集的数据。该研究在日本和韩国多个医疗机构开展，严格遵循《赫尔辛基宣言》以及两国相关法规，经过多个伦理委员会批准，并在相关数据库注册 。
2. 患者选择：从 20 家医疗机构（日本 17 家，韩国 3 家）招募的 226 名 XLH 患者中，选取了 69 名 18 岁及以上患者（日本 55 名，韩国 14 名） 。入选标准包括确认 PHEX 基因突变、有 X 连锁遗传关系且 PHEX 基因突变的近亲，或完整 FGF23 大于 30 pg/mL 且伴有低血清磷酸盐水平，同时结合骨骼畸形、临床症状及实验室检查结果判断 。排除参与其他临床研究或不适合参与本研究的患者。
3. 评估指标与统计分析：收集患者的年龄、性别、身高、体重等基本信息，通过肾超声和实验室检测评估肾功能、甲状旁腺功能等指标。甲状旁腺功能亢进分为非甲状旁腺功能亢进（iPTH <65 pg/mL）、继发性甲状旁腺功能亢进（iPTH ≥65 pg/mL 且校正钙 < 10.2 mg/dL）和三发性甲状旁腺功能亢进（iPTH ≥65 pg/mL 且校正钙≥10.2 mg/dL 或有甲状旁腺切除术史） 。使用 R 软件进行统计分析，通过多变量线性回归分析甲状旁腺功能亢进状态与肾功能障碍的关系，并对性别、年龄和国籍进行校正。

三、研究结果

1. 患者特征：69 名患者中，32 名（46.4%）无甲状旁腺功能亢进，33 名（47.8%）患有继发性甲状旁腺功能亢进，4 名（5.8%）患有三发性甲状旁腺功能亢进。患者的年龄中位数为 34.0 岁，20.3% 来自韩国，34.8% 为男性。不同甲状旁腺功能亢进组的患者在年龄、性别、身高、体重等方面存在一定差异。例如，三发性甲状旁腺功能亢进组患者年龄最大，患病时间最长。
2. 治疗现状：大多数患者接受活性维生素 D 和口服磷酸盐治疗。在非甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进和三发性甲状旁腺功能亢进患者中，分别有 93.8%、75.8% 和 75.0% 的患者使用活性维生素 D，65.6%、69.7% 和 100.0% 的患者使用口服磷酸盐 。仅有 2 名患者使用西那卡塞，无人使用依维卡塞。4 名三发性甲状旁腺功能亢进患者接受了手术治疗。
3. 肾功能与肾钙化：三发性甲状旁腺功能亢进患者的估计肾小球滤过率（eGFR）中位数最低，慢性肾脏病（CKD）分期相对更严重，肾钙化程度也更高。在非甲状旁腺功能亢进和继发性甲状旁腺功能亢进患者中，大部分处于 CKD 1 - 2 期；而三发性甲状旁腺功能亢进患者中，75.0% 处于 CKD 1 - 2 期，25.0% 处于 CKD 3 期 。肾超声检查显示，非甲状旁腺功能亢进和继发性甲状旁腺功能亢进患者中，1 - 2 级肾钙化较为常见；三发性甲状旁腺功能亢进患者中，≥3 级肾钙化更为常见 。

四、研究结论与讨论

本研究通过对 SUNFLOWER 研究数据的分析，揭示了日本和韩国 XLH 患者中甲状旁腺功能亢进的患病率以及与肾功能障碍的关联。研究发现，53.6% 的 XLH 患者患有甲状旁腺功能亢进，其中继发性甲状旁腺功能亢进占 47.8%，三发性甲状旁腺功能亢进占 5.8% 。三发性甲状旁腺功能亢进患者肾功能更差，肾钙化更严重，CKD 分期更高。

这一结果表明，在治疗 XLH 患者时，传统疗法虽然常用，但需要谨慎调整口服磷酸盐剂量，避免过度刺激甲状旁腺，导致病情恶化，从继发性甲状旁腺功能亢进发展为三发性甲状旁腺功能亢进。对于已经发生三发性甲状旁腺功能亢进的患者，甲状旁腺切除术是一种有效的治疗手段，但术后仍需密切监测，调整治疗方案。

不过，本研究也存在一些局限性。作为非随机观察研究，可能受到选择偏倚和混杂变量的影响。而且，由于临床记录有限，无法准确评估活性维生素 D 和口服磷酸盐剂量及治疗持续时间对甲状旁腺功能亢进和肾钙化发展的影响，也不清楚 iPTH 水平升高的持续性。但尽管存在这些不足，该研究为临床医生治疗 XLH 患者提供了重要参考，有助于制定更合理的治疗策略，改善患者的预后。未来，随着 SUNFLOWER 研究的继续进行，有望获得更多数据，进一步深入探索 XLH 患者的治疗和管理方法。