迷走神经刺激通过激活 SLC7A11/GPX4 轴抑制铁死亡，减轻大鼠肝脏缺血再灌注后的心肌损伤

为探究迷走神经刺激（VNS）对大鼠肝缺血再灌注（I/R）后心肌损伤的影响，研究发现 VNS 可减轻损伤，具有重要意义。

　　在医学研究领域，肝脏缺血再灌注损伤（Hepatic ischemia–reperfusion injury，HIRI）是个不容小觑的问题。它常见于肝脏切除、移植以及失血性休克等情况，不仅会严重损害肝脏功能，还会引发肺部、肾脏、心脏等远隔器官损伤，甚至导致多器官功能衰竭，严重影响患者术后的恢复和生存。心脏作为接收肝脏再灌注血流的首个器官，极易受到活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的攻击，造成心肌损伤，让患者预后雪上加霜。与此同时，在缺血再灌注过程中，交感神经系统过度激活，打破了自主神经系统的平衡，增加心脏耗氧量，进一步加重心肌损伤。

在这样的背景下，山西医科大学的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）对大鼠肝脏缺血再灌注后心肌损伤的影响及机制。这项研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，为心肌保护策略提供了新的思路和方向。

研究人员在本次研究中使用了多种关键技术方法。首先，建立了大鼠肝缺血再灌注损伤模型，模拟临床实际情况。通过手术夹闭大鼠肝脏左、中叶的动脉和门静脉 1 小时，随后再灌注 6 小时来实现建模。其次，运用了透射电镜技术，对心肌细胞线粒体的超微结构进行观察，直观地了解线粒体在不同处理组中的形态变化。还采用了 Western blot 技术，检测心肌组织中铁死亡相关蛋白 SLC7A11 和 GPX4 的表达水平，从分子层面探究 VNS 发挥作用的机制。此外，利用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白 I（Cardiac troponin I，cTnI）等的水平，以此评估心肌损伤程度。

下面来看看具体的研究结果。

1. VNS 对血清生化指标的影响：研究人员通过检测血清中丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）和 cTnI 水平，评估 VNS 对肝 I/R 和心肌损伤的保护作用。结果显示，I/R 组大鼠再灌注 6 小时后，血清 ALT、AST 和 cTnI 水平显著升高，证实肝 I/R 模型成功建立。而 VNS 组中，这些指标水平明显降低，表明 VNS 对肝 I/R 损伤和心肌损伤有保护作用。当给予铁死亡激活剂 Erastin 后，VNS + Erastin 组血清中这些指标水平又显著升高，说明 Erastin 可抵消 VNS 的心脏保护作用。
2. VNS 对心肌细胞线粒体损伤的影响：借助透射电镜观察心肌细胞线粒体形态变化，发现 Sham 组线粒体结构正常，仅有轻微肿胀。I/R 组线粒体广泛肿胀，出现空泡化、嵴断裂降解、基质降解以及膜密度增加等现象。VNS 组较 I/R 组有明显改善，线粒体肿胀和嵴降解减轻，空泡化消失，膜密度恢复。VNS + Erastin 组线粒体损伤更严重，VNS + DMSO 组则线粒体嵴结构恢复较好。这表明 VNS 可减轻心肌细胞线粒体损伤，而 Erastin 可抵消这种保护作用，DMSO 不影响 VNS 的保护作用。
3. VNS 对心肌组织 ROS 水平的影响：ROS 荧光染色分析表明，Sham 组心肌组织 ROS 水平较低，I/R 组 ROS 水平显著升高，说明肝 I/R 加剧心肌组织氧化应激。VNS 组 ROS 生成减少，VNS + Erastin 组 ROS 水平又升高，VNS + DMSO 组 ROS 水平降低。这表明 Erastin 通过激活铁死亡过程抵消 VNS 对氧化应激的抑制作用，DMSO 不影响 VNS 的作用。
4. VNS 对心肌组织铁过载和脂质过氧化的影响：检测心肌组织中 Fe²⁺、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）水平和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性，发现 I/R 组 Fe²⁺和 MDA 水平升高，GSH 水平和 SOD 活性降低，表明肝 I/R 诱导心肌细胞铁过载和脂质过氧化，加速铁死亡进程。VNS 显著逆转了这些变化，而 VNS + Erastin 组的变化则相反，VNS + DMSO 组有所改善。这说明 VNS 可减轻肝 I/R 后心肌铁死亡，激活铁死亡会抵消 VNS 的心脏保护作用。
5. VNS 对 SLC7A11/GPX4 轴的影响：通过 Western blot 检测心肌组织中 SLC7A11 和 GPX4 的表达水平，发现 I/R 组二者表达显著下调，VNS 治疗有效逆转了这种下调。给予 Erastin 后，SLC7A11 和 GPX4 表达进一步降低。这表明 SLC7A11/GPX4 轴在 VNS 诱导的心脏保护中起重要作用，VNS 通过激活该轴抑制铁死亡。

综合研究结论和讨论部分，本次研究首次发现肝 I/R 损伤可诱导心肌细胞发生铁死亡，进而导致心肌损伤。而 VNS 对肝 I/R 大鼠的肝脏和心肌组织损伤具有保护作用，其主要通过激活 SLC7A11/GPX4 轴，减少氧化应激，减轻线粒体损伤，抑制铁死亡，从而预防肝 I/R 引起的心肌损伤。这一发现不仅丰富了人们对 VNS 保护远隔器官（尤其是心脏）免受肝缺血再灌注损伤机制的理解，还为临床肝脏手术和移植中的心肌保护策略开发提供了新的靶点和理论依据。不过，该研究也存在一些局限性，如再灌注时间仅为 6 小时，未探究不同 VNS 参数对治疗效果的影响等。未来研究可在这些方面进一步深入探索，为临床应用提供更坚实的理论基础。