综述：蛋白质乳酸化：癌症研究中的新兴关键修饰

为探究赖氨酸乳酸化（KLla）和赖氨酸 D - 乳酸化（KDla）在癌症中的作用，研究人员开展相关研究，发现其影响肿瘤进程，为癌症治疗提供新方向。

　　

一、研究背景

在生命的微观世界里，细胞的正常运作依赖于各种精细的调控机制，而蛋白质的修饰则是其中至关重要的一环。近年来，一种名为蛋白质乳酸化的修饰逐渐进入人们的视野，它就像一把神秘的钥匙，可能解锁癌症发生发展的新奥秘。

癌症，作为严重威胁人类健康的重大疾病，一直是科研人员攻克的重点目标。肿瘤细胞具有独特的代谢方式，其中糖酵解异常活跃，会产生大量乳酸。这些乳酸不仅为肿瘤细胞提供能量，还在肿瘤微环境（TME）中发挥着复杂的作用。代谢重编程使得肿瘤细胞能够适应恶劣环境，持续增殖、转移并逃避机体的免疫监视。而在这一过程中，蛋白质乳酸化是否参与其中，又扮演着怎样的角色，成为了亟待解答的问题。

此前的研究虽然揭示了一些代谢与癌症的关联，但对于蛋白质乳酸化这一新兴领域，仍存在诸多未知。比如，其修饰的具体机制、在不同癌症类型中的作用差异以及能否成为潜在的治疗靶点等，都有待进一步探索。为了深入了解这些问题，来自意大利佛罗伦萨大学 “Mario Serio” 实验与临床生物医学科学系的研究人员展开了一项深入研究，相关成果发表在《Molecular Cell》杂志上。

二、研究方法

研究人员采用了多种技术手段来探究蛋白质乳酸化的奥秘。在检测方面，运用液相色谱 - 高分辨率质谱法对细胞和组织样本中的 L - 乳酰辅酶 A（L - lactyl - CoA）等物质进行定量分析，以确定乳酸化相关代谢物的含量。通过蛋白质组学技术，全面分析蛋白质乳酸化的修饰位点和修饰水平，了解其在不同蛋白质上的分布情况。此外，还利用细胞生物学和分子生物学方法，对多种癌细胞系进行研究，通过敲低或过表达相关基因，观察蛋白质乳酸化对细胞增殖、迁移、侵袭等生物学行为的影响，以此揭示其在癌症发展中的作用机制。

三、研究结果

（一）乳酸化修饰的来源

1. L - 乳酸衍生的 L - 乳酰辅酶 A 途径：肿瘤微环境中的多种细胞，如癌细胞、癌相关成纤维细胞等，通过糖酵解产生大量 L - 乳酸。研究发现，L - 乳酸可转化为 L - 乳酰辅酶 A，进而参与组蛋白和非组蛋白的赖氨酸 L - 乳酸化（KL^la）修饰。在乳腺癌细胞实验中，增加外源性 L - 乳酸或改变葡萄糖浓度，会引起组蛋白 KL^la水平上升；抑制糖酵解酶则会降低 L - 乳酸浓度和组蛋白 KL^la水平。这表明，L - 乳酸是 KL^la的重要来源，且其代谢过程与糖酵解密切相关。
2. 乙二醛酶途径中间体 S - D - 乳酰谷胱甘肽途径：在 Warburg 依赖的癌细胞中，糖酵解增强会导致甲基乙二醛（MGO）积累。MGO 可通过乙二醛酶系统转化为 S - D - 乳酰谷胱甘肽（D - lactyl - GSH），后者通过非酶促 S - N 转移将 D - 乳酰基转移到蛋白质赖氨酸残基上，实现赖氨酸 D - 乳酸化（KD^la）修饰。实验显示，在 GLO2 敲除的巨噬细胞中，细胞内 D - lactyl - GSH 积累，导致组蛋白乳酸化增加，这表明 D - lactyl - GSH 是 KD^la的关键驱动因素。
3. 新兴来源：除了上述两种主要途径，研究还发现了一些新的蛋白质乳酸化来源。例如，丙氨酰 - tRNA 合成酶（AARS1/2）在 L - 乳酸富集的特定条件下，可作为乳酸传感器和乳酸转移酶，催化形成 L - 乳酰 - AMP 中间体，进而实现赖氨酸乳酸化修饰。此外，丙酮酸激酶 M2（PKM2）抑制会导致糖酵解中间产物甘油醛 3 - 磷酸（G3P）积累，G3P 可促进 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1）半胱氨酸残基的非酶促 S - 乳酸化，激活核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）转录程序。

（二）参与蛋白质乳酸化调控的关键酶

1. “书写者”（writers）：组蛋白乙酰转移酶（HATs）家族中的多个成员被认为是蛋白质乳酸化的 “书写者”。在巨噬细胞中，p300 可利用 L - 乳酰辅酶 A 作为 L - 乳酰供体，通过 KL^la酶促机制促进基因转录。在小鼠卵母细胞中，p300 过表达会增加组蛋白赖氨酸乙酰化和乳酸化水平。此外，KAT8、HBO1、KAT2A、TIP60 等也被证实具有乳酸转移酶活性，在不同癌症类型中参与蛋白质乳酸化修饰，影响肿瘤的发生发展。例如，在结直肠癌中，KAT8 可调节延伸因子 1α 的乳酸化，促进肿瘤发生；在胃癌中，TIP60 介导的 NBS1 乳酸化有助于增强 DNA 修复机制，提高肿瘤细胞的化疗耐药性。
2. “擦除者”（erasers）：赖氨酸脱酰酶家族包括锌离子（Zn^{2 +}）依赖的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖的 HDACs（Sirtuins），它们在蛋白质乳酸化修饰的去除过程中发挥重要作用。HDAC1 - 3 和 SIRT1 - 3 等被鉴定为有效的赖氨酸去乳酸化酶。在神经母细胞瘤细胞中，SIRT2 可有效去除组蛋白上的乳酸化修饰；在肝细胞癌中，SIRT3 可调节组蛋白 H4K16 和细胞周期蛋白 E2 K348 的乳酸化水平，发挥肿瘤抑制作用。然而，不同 HDACs 在不同组织和癌症类型中的作用存在差异，其对蛋白质乳酸化修饰的调控机制仍有待进一步明确。

（三）组蛋白乳酸化在癌症中的作用

1. 促进肿瘤增殖和转移：在多种癌症中，组蛋白乳酸化与肿瘤的增殖和转移密切相关。在膀胱癌中，circXRN2 - Hippo 途径轴可调节 H3K18^la，影响肿瘤细胞的增殖和迁移；在乳腺癌中，H3K18^la可促进 c - Myc 表达，进而影响细胞的增殖、迁移和球体形成。此外，在结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌等多种癌症中，也观察到组蛋白乳酸化对肿瘤细胞增殖、迁移和体内生长的促进作用。
2. 影响肿瘤免疫微环境：组蛋白乳酸化还在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用。在结直肠癌中，L - 乳酸可诱导肿瘤浸润髓样细胞（TIMs）中 METTL3 的上调，通过 H3K18^la促进免疫抑制；在头颈部鳞状细胞癌中，L - 乳酸积累诱导的 H3K9^la可激活白细胞介素 11（IL - 11），导致 CD8⁺ T 细胞耗竭，促进肿瘤免疫逃逸。

（四）非组蛋白蛋白质乳酸化在癌症中的作用

除组蛋白外，非组蛋白蛋白质的乳酸化也在癌症中发挥着重要作用。在结直肠癌中，肿瘤驻留微生物群促进的 RIG - I 乳酸化可抑制线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）聚集，诱导 M2 巨噬细胞极化和调节性 T 细胞（Treg）分化，促进肿瘤进展；在宫颈癌中，L - 乳酸可促进 DCBLD1 的乳酸化，稳定其蛋白水平，激活磷酸戊糖途径，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和转移；在肝癌中，腺 ylate 激酶 2（AK2）的乳酸化可促进肿瘤细胞增殖和转移，同时，L - 乳酸还可调节 Treg 细胞中膜组织延伸棘蛋白（MOESIN）的乳酸化，影响肿瘤生长。

四、研究结论与讨论

这项研究全面而深入地揭示了蛋白质乳酸化在癌症中的重要作用。蛋白质乳酸化作为一种新兴的蛋白质翻译后修饰，其修饰来源多样，涉及多种代谢途径和关键酶的调控。在癌症发生发展过程中，无论是组蛋白还是非组蛋白的乳酸化修饰，都通过影响基因表达、细胞代谢、免疫微环境等多个方面，对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、免疫逃逸和化疗耐药性等产生重要影响。

然而，目前对于蛋白质乳酸化的研究仍存在一些亟待解决的问题。例如，L - 乳酰辅酶 A 合成酶在哺乳动物中的具体身份尚未完全明确，虽然有研究表明 ACSS2 可能参与其中，但仍需进一步验证。此外，蛋白质乳酸化与乙酰化存在明显重叠，如何精准区分二者的调控机制，以及确定乳酸化修饰的 “阅读器”（readers），仍是未来研究的重点方向。

尽管如此，蛋白质乳酸化在癌症研究中的重要意义不容忽视。它为理解癌症的发病机制提供了新的视角，也为癌症的诊断和治疗开辟了新的潜在靶点。随着研究的不断深入，有望开发出基于蛋白质乳酸化调控的新型癌症治疗策略，为癌症患者带来新的希望。