探秘前列腺癌遗传密码：非洲男性生殖系检测新突破

为解决非洲男性前列腺癌（PCa）生殖系检测难题，研究人员探究罕见致病性结构变异（SVs），发现其可提升检测效果。

　　前列腺癌作为全球范围内严重威胁男性健康的 “杀手”，其高遗传性一直备受关注。尤其是具有非洲血统的男性，他们不仅患前列腺癌的风险更高，而且疾病的致死率也不容小觑。然而，当前的基因组数据中，非洲人群的代表性严重不足，这直接导致生殖系检测指南将非洲人排除在外。在癌症研究领域，结构变异（SVs）虽已被证实对人类疾病和前列腺肿瘤发生有着重要影响，但在家族性和治疗性检测中，其作用却一直未得到足够重视。在此背景下，为了填补这些研究空白，来自澳大利亚悉尼大学等多个研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员为了深入了解 SVs 在前列腺癌中的作用，以及其对非洲男性生殖系检测的潜在价值，进行了一系列实验研究。研究中主要运用了全基因组测序技术，对 113 名非洲（南非黑人）和 57 名欧洲（4 名南非人、53 名澳大利亚人）前列腺癌患者的生殖系基因组进行深度测序。同时，利用多种生物信息学工具进行高质量的 SVs 检测和基因分型、全面的基因注释以及最合适的致病性预测。

研究结果如下：

• NCCN 高风险特征：对祖先分类的前列腺癌患者进行 NCCN 高风险特征分析，发现欧洲患者（86%）比非洲患者（72%）更符合当前 NCCN 生殖系检测指南标准。不过，若将标准扩展到 ISUP 3，非洲高风险男性的比例将提升至 82%。
• 全基因组基因破坏 SV 发现：研究共鉴定和基因分型了 42,966 个高质量生殖系 SVs。非洲基因组中 SVs 的中位数显著高于欧洲基因组。进一步分析发现，共有 1857 个基因破坏 SVs，其中 1407 个与非洲相关，543 个与欧洲相关，还有 93 个为两者共享。
• ClinVar 验证的候选潜在致病性 SVs 特征：在 dbVar 报告的基因破坏 SVs 中，有 14 个在 ClinVar 中记录，其中 3 个被认为是 “致病性” 或 “可能致病性”。尽管这些变异在 ClinVar 中被认定为致病，但此前未与癌症表型相关联。通过文献研究和数据分析，研究人员认为这些变异可能与前列腺癌有关，将其定义为潜在致病性 SVs（PP - SVs）。
• ClinVar 中未出现的候选潜在致病性 SVs 特征：对于 ClinVar 中未分类或 dbVar 中未出现的 SVs，研究人员使用四种 SV 影响预测工具进行潜在致病性预测。最终确定了 33 个罕见的与癌症相关的 PP - SV 候选者，其中包括一些影响已知肿瘤抑制基因或 DNA 损伤修复基因的变异。
• PP - SVs 与临床特征、表达和肿瘤特征的因果关系：研究发现，携带 PP - SVs 的患者更倾向于表现出侵袭性疾病。对部分患者进行 RNA 测序分析后发现，一些 PP - SVs 会导致相关基因表达降低。此外，对肿瘤样本的分析表明，PP - SVs 患者的肿瘤中存在双等位基因缺失或第二次体细胞突变的情况。

在讨论部分，研究人员指出，虽然 ClinVar 定义的一些致病性或可能致病性 PP - SVs 在非洲患者中被发现，但这些变异与前列腺癌的关联尚未完全明确。同时，本研究也存在一定局限性，如使用短读长测序数据可能会遗漏一些难以测序区域的 SVs，缺乏可用的表达数据，以及研究队列存在局限性等。不过，该研究为前列腺癌的遗传研究提供了重要线索。研究表明，遗传的 SVs 不仅可能对前列腺癌的致病性有贡献，还与种族差异相关。通过识别非洲特异性和欧洲特异性的 PP - SVs，有助于提高前列腺癌生殖系检测的检出率，为未来建立更精准的前列腺癌生殖系检测指南提供了重要依据，对改善全球前列腺癌的临床护理具有重要意义。