膜性肾病概述
膜性肾病（MN）是一种常见的原发性肾小球疾病，常引发成人肾病综合征。约 80% 的 MN 病例无明确继发原因，称为特发性膜性肾病（IMN）或原发性膜性肾病（PMN）；约 20% 的病例继发于自身免疫疾病、感染、恶性肿瘤、药物使用和重金属中毒等，称为继发性膜性肾病（SMN）。MN 的特征是肾小球基底膜（GBM）上弥漫性上皮下免疫复合物沉积，导致 GBM 增厚、足细胞结构改变，进而出现大量蛋白尿。
目前，已在人类 MN 中鉴定出近 10 种自身抗原，其中最具特征的是磷脂酶 A2 受体 1（PLA2R）和血小板反应蛋白 1 型结构域 7A（THSD7A），它们与大多数 IMN 病例相关。此外，外切酶 1（EXT1）、外切酶 2（EXT2）、神经表皮生长因子样 1 蛋白（NELL1）、信号素 3B（Sema3B）和原钙粘蛋白 7（PCDH7）等自身抗原也在特定患者亚群中被发现，凸显了 MN 的异质性。这些发现不仅加深了对疾病机制的理解，还革新了临床实践，例如针对这些抗原的自身抗体检测已广泛应用于临床，有助于更精确地监测疾病进展和预测治疗反应。
虽然 MN 的研究取得了一定进展，但免疫细胞代谢与 MN 之间的联系仍有待深入探索。在自身免疫疾病中，代谢重编程涉及从氧化磷酸化（OXPHOS）向有氧糖酵解的转变，这一过程受内在和外在信号驱动。本综述旨在探讨关键代谢通路在 MN 发病机制中的作用，为寻找新型生物标志物和靶向治疗策略提供依据。
免疫细胞在 MN 中的发病机制
在 MN 的发病过程中，多种免疫细胞发挥着重要作用。B 细胞产生的抗 PLA2R 抗体与足细胞表面的 PLA2R 结合，形成免疫复合物并沉积在 GBM 上，激活补体系统，引发局部炎症反应，进一步损伤肾小管和足细胞。利妥昔单抗等针对 B 细胞的治疗策略，可通过选择性清除 B 细胞，减少抗 PLA2R 抗体的产生，从而减轻免疫复合物的形成。
CD4+ T 细胞通过分泌细胞因子调节免疫反应，增强 B 细胞抗体产生，促进免疫复合物形成。此外，T 细胞还可能通过与 B 细胞相互作用，加剧免疫损伤。靶向 T 细胞激活途径、增加调节性 T（Treg）细胞数量或抑制过度活跃的辅助性 T（Th）17 细胞，可有效减少 B 细胞激活，抑制抗体产生和炎症反应。
树突状细胞（DC）作为关键的抗原呈递细胞，在 MN 中可将足细胞抗原呈递给幼稚 T 细胞，激活 T 细胞反应，促进 B 细胞产生自身抗体。DC 功能失调会导致致病性免疫反应激活，加重肾脏损伤。
巨噬细胞通过表面受体识别沉积的免疫复合物，激活效应功能，产生肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6 等炎症因子，促进炎症反应。抑制 M1 型巨噬细胞激活或促进 M2 型巨噬细胞产生，可能减轻 MN 中的免疫损伤。
自然杀伤（NK）细胞通过表面受体识别并清除靶细胞，早期释放细胞因子干扰素 γ（IFN-γ）激活其他免疫细胞，促进 B 细胞和 T 细胞的免疫反应。NK 细胞还可通过 Fc 受体与抗 PLA2R 抗体结合的免疫复合物相互作用，发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。针对 NK 细胞的免疫调节有望成为 MN 治疗的新方向。
B 细胞的代谢调节
B 细胞的发育和分化过程伴随着代谢状态的动态变化。静止状态的幼稚 B 细胞代谢需求较低，处于非增殖状态。抗原刺激后，免疫反应启动，B 细胞代谢需求迅速增加，发生代谢重编程，从 OXPHOS 转变为有氧糖酵解和三羧酸（TCA）循环，这一过程通过 PI3K/AKT 途径实现。
成熟滤泡 B 细胞在生发中心（GC）内遇到抗原后，会启动免疫反应。GC B 细胞表现出增强的葡萄糖摄取和线粒体含量增加，但糖酵解活性较低，主要依赖内外源长链脂肪酸（LCFAs）氧化生成大量乙酰辅酶 A，满足生物能量需求，促进亲和力成熟、克隆扩增和阳性选择。
B 细胞离开 GC 后，最终分化为浆细胞（PC）或记忆 B 细胞。PC 分为短寿命浆细胞（SLPCs）和长寿命浆细胞（LLPCs）。LLPCs 主要依靠 LCFAs 维持基本的 OXPHOS 过程，且比 SLPCs 更依赖氨基酸来促进抗体产生，谷氨酰胺可用于线粒体呼吸和回补反应，为抗体合成提供谷氨酸和天冬氨酸。亮氨酸和精氨酸等关键氨基酸可激活 PC 中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物（mTORC1），增强抗体产生。PC 会增加氨基酸和葡萄糖的摄取，葡萄糖主要用于抗体糖基化而非供能。有趣的是，在生理水平氨基酸存在的情况下，LLPCs 葡萄糖摄取增加，更有效地利用线粒体中的丙酮酸分解代谢，表现出更高的耗氧率。而记忆 B 细胞则表现出代谢休眠，通常依赖 OXPHOS，其代谢活性可能由不同的信号通路调控。
表达 CD5 的 B1 细胞与 B2 细胞相比，糖酵解和 OXPHOS 活性增加，这得益于糖酵解和 OXPHOS 酶的上调。B1 细胞能够适应富含脂质的环境，如胸膜和腹膜腔，通过增强脂质摄取、合成脂肪滴储存以及利用自噬促进脂质 β 氧化。
调节性 B 细胞（Breg）在自身免疫疾病中发挥免疫抑制作用，主要通过分泌 IL-10 实现。芳烃受体（AhR）转录因子对 Breg 细胞的分化和功能起关键调控作用。补充短链脂肪酸（SCFAs），特别是丁酸，可刺激与色氨酸代谢相关的 AhR 配体产生，增加 B 细胞中抗炎细胞因子 IL-10 的转录。此外，Treg 细胞的功能与复合物 III 相关，而 OXPHOS 以及复合物 I、IV 和 V 对 B 淋巴细胞的增殖和抗体产生至关重要。
MN 中 B 细胞的异常代谢
B 细胞的耐受性检查点与关键代谢通路相互关联，其功能失调是 MN 发病机制的重要方面。代谢通路的调节和重编程为 B 细胞功能和免疫反应提供必要的代谢支持，但免疫代谢失衡可能使自身反应性 B 细胞绕过自身耐受性检查点，引发自身免疫疾病。CD40 等检查点在 B 细胞激活过程中对调节 B 细胞代谢具有重要作用。
MN 中 B 细胞激活因子（BAFF）水平升高，可能导致 B 淋巴细胞异常激活和自身免疫失调。BAFF 处理可增加促进糖酵解代谢的蛋白质水平和基因表达，与正常 B 细胞相比，BAFF 转基因小鼠来源的 B 细胞在脂多糖（LPS）刺激后糖酵解水平更高。BAFF 在自身免疫疾病中意义重大，尤其是在破坏 B 细胞葡萄糖稳态方面。长期暴露于 BAFF 可激活 Erk1/2 途径，促进糖酵解、细胞增殖，拯救自身反应性 B 细胞。BAFF 与受体结合激活 PI3K/AKT/mTOR 途径，对 B 细胞代谢具有双重作用，既刺激糖酵解，又促进丙酮酸进入线粒体，增强氧化代谢。研究证实，上述通路在 MN 患者的 B 细胞中活性更高。
SCFAs 作为能量底物，可转化为乙酰辅酶 A，增加 OXPHOS 和脂肪酸合成（FAS），还能促进线粒体能量产生和糖酵解。自身免疫疾病中的 B 细胞表现出不同的脂质代谢模式，这在系统性红斑狼疮（SLE）中已有广泛研究，为 MN 的研究提供了参考。研究表明，MN 中脂肪酸代谢紊乱，但潜在机制尚未深入探究。
MN 进展过程中会出现严重的代谢紊乱，涉及色氨酸、犬尿氨酸、γ- 氨基丁酸（GABA）、吲哚乙醛、5 - 羟基吲哚乙酰甘氨酸和 N-α- 乙酰赖氨酸等，影响氨基酸代谢途径、柠檬酸循环、泛酸和辅酶 A 生物合成以及激素信号通路。色氨酸通过产生吲哚代谢物抑制 AhR 途径，改善 MN。氨基酸代谢异常可能源于炎症状态下蛋白水解代谢增加或能量需求改变。
柠檬酸、富马酸和琥珀酸水平异常表明线粒体功能障碍，间接反映 MN 患者的氧化应激状态，且 MN 患者中肾功能受损更严重者血清柠檬酸水平降低。MN 中氨基酸代谢重编程是否通过 B 细胞影响发病机制，将是未来研究的重点。总之，代谢重编程驱动 MN 中自身反应性 B 细胞的产生。
T 细胞的代谢调节
静止状态下，CD4+和 CD8+幼稚 T 细胞代谢需求较低，利用少量葡萄糖进行 TCA 循环和 OXPHOS。激活后，能量需求增加，引发代谢转换，使细胞能够从葡萄糖、谷氨酰胺等代谢途径快速产生 ATP，以支持细胞快速增殖和分化。同时，糖酵解、戊糖磷酸途径（PPP）和己糖胺途径的通量也会增加。
激活的效应 T 细胞代谢和功能活跃，糖酵解和 OXPHOS 速率增加。Th1 和 Th2 细胞分别依赖 mTORC1 和 mTORC2 介导的糖酵解。促炎 CD4+ T 细胞，包括 Th1 和 Th2 细胞，以糖酵解和谷氨酰胺分解为主要能量来源。糖酵解酶甘油醛 3 - 磷酸脱氢酶（GAPDH）在底物水平较低时，可干扰 Th1 细胞中 IFN-γ 的翻译，凸显了糖酵解在 T 细胞功能中的重要性。
与 Th1 细胞相比，滤泡辅助性 T（Tfh）细胞糖酵解和 OXPHOS 速率较低。共刺激分子 ICOS 激活 mTORC1 和 mTORC2，驱动糖酵解和脂肪生成，而抑制 Myc 或增加 Glut1 代谢可促进 Tfh 细胞反应。Tfh 细胞可能利用这种混合代谢方式，在不耗尽 GC 内营养物质的同时，支持细胞增殖和存活。
记忆 T 细胞主要依赖脂肪酸氧化（FAO）供能，也利用葡萄糖进行 OXPHOS。糖酵解、AKT 或 mTOR 激活减少，线粒体膜电位或细胞大小降低等特征，有助于记忆 T 细胞的形成。
T 细胞脂质代谢相对不活跃，记忆 T 细胞主要依赖 FAO。Th17 细胞的发育依赖乙酰辅酶 A，脂肪酸合成的限速酶乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）在 AMPK 激活下发生磷酸化，通过调节转录因子 RORγt 与靶基因的结合，调控 Th17 细胞的分化。抑制 ACC1 会损害 Th1 和 Th2 细胞的发育，表明 CD4+效应 T 细胞对 FAS 有共同需求。Tfh 系列细胞具有独特的脂质代谢程序，胞苷二磷酸（CDP）- 乙醇胺途径协调 CXCR5 的表达和定位，与 Tfh 细胞反应和体液免疫相关。该途径是 Tfh 细胞分化的选择性代谢和转录后检查点，从合成头部磷脂酰乙醇胺（PE）建立信号功能。Treg 细胞依赖 OXPHOS 和 FAO 产生 ATP，激活后上调转录因子肌细胞增强因子 2（Mef2），诱导相关基因表达，促进 OXPHOS。非氧化 PPP 通过整合代谢和表观遗传学，调节 Treg 细胞功能，防止自身免疫。糖酵解对 Treg 细胞功能至关重要，Foxp3 通过抑制 Myc 信号和糖酵解，增加电子传递链（ETC）复合物的表达，增强脂肪酸氧化磷酸化。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）可通过增加 FAO 促进 Treg 细胞的产生。
谷氨酰胺在 T 细胞分化和功能中起关键作用，尤其是在 Th1 和 Th2 细胞中。激活后，效应 T 细胞显著增加谷氨酰胺的利用，通过其分解代谢提供能量。谷氨酰胺酶缺乏会抑制 Th17 细胞发育，同时通过调节染色质可及性促进 Th1 细胞分化和功能。Th1 和 Th2 细胞依赖谷氨酰胺分解作为代谢能量来源，其分化受谷氨酰胺合成途径中关键酶的调控。色氨酸降解产生的代谢中间产物犬尿氨酸与 AhR 结合，诱导 Treg 细胞分化。细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA4）与抗原呈递细胞（APCs）上的共刺激分子 CD80 和 CD86 结合，诱导 Treg 细胞中氨基酸分解代谢酶吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）和精氨酸酶 1 的表达，进一步促进氨基酸分解代谢酶的表达，减少色氨酸、精氨酸、组氨酸和苏氨酸等氨基酸向周围 T 细胞的供应，抑制 PTEN 介导的 mTOR 信号，抑制效应 T 细胞增殖，促进 Treg 细胞分化。
总之，T 细胞的代谢重编程影响其激活、增殖和谱系分化，涉及碳水化合物、脂质和氨基酸代谢的多种途径和调节机制。
MN 中 T 细胞的异常代谢
新兴研究表明，T 细胞异常反应在 MN 等自身免疫疾病的发病机制中起重要作用。代谢通路对 T 细胞功能至关重要，炎症疾病的微环境变化，包括能量来源的改变，会动态影响 T 细胞代谢，塑造其代谢特征。
赖氨酸乙酰转移酶 6A（KAT6A）调节染色质中多个糖酵解基因所在区域的组蛋白乙酰化水平，影响葡萄糖代谢重编程和随后的 CD4+ T 细胞反应。抑制组蛋白 H3K27 去甲基化酶 KDM6A/B 会导致抑制性 H3K27me3 组蛋白标记的全局增加，下调关键转录因子（Myc），引发 Th17 细胞代谢重编程，减少线粒体生物发生，产生抗炎效应。这些结果表明，使用小分子表观遗传和代谢抑制剂为理解自身免疫疾病（尤其是 MN）提供了依据，也为治疗提供了新途径。
磷脂酰肌醇 3 - 激酶相互作用蛋白 1（Pik3ip1）是 PI3K 信号的上游抑制剂，其表达缺失会导致 T 细胞 OXPHOS 降低、糖酵解增强，在缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）依赖的方式下促进炎症反应起始。Pik3ip1 是 T 细胞代谢稳态的关键调节因子，凸显了 Pik3ip1/Hif1α/ 糖酵解轴在自身免疫疾病中的重要性。
Th17 和 Treg 细胞之间的失衡是 MN 发病的关键因素。Th17 细胞数量增加、Treg 细胞数量减少，会导致 Th17/Treg 比值升高。代谢重编程和调节代谢通路的外部信号可影响 Th17/Treg 平衡。Th17/Treg 比值显著升高，伴随细胞因子和转录因子的变化，Treg 细胞减少与 MN 发病早期事件密切相关。
衣康酸（ITA）是线粒体 TCA 循环的内源性代谢产物，可通过与关键酶和代谢物相互作用，抑制 Th17 和 Treg 极化 T 细胞的糖酵解和 OXPHOS，可能是自身免疫疾病的潜在治疗药物。
硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）在 IMN 组中显著下调，类固醇激素代谢紊乱降低了 DHEA 和 DHEAS 水平，诱导 Treg 细胞活性，进而导致 Th1 型细胞因子产生，干扰 Th2 型细胞因子合成。
目前研究表明，代谢重编程促进 MN 中促炎 T 细胞的激活和分化。除了 ATP 合成，代谢重编程还可通过代谢中间产物对 T 细胞产生多种影响。MN 的研究主要集中在 T 细胞亚群数量和通路的变化，虽然细胞代谢失衡是否参与 T 细胞数量变化尚不清楚，但对 SLE 和类风湿关节炎（RA）等自身免疫疾病中 T 细胞代谢失衡的研究，可为 MN 的研究提供思路和基础。
MN 中其他免疫细胞的代谢
DC、巨噬细胞和 NK 细胞在自身免疫疾病中也发挥着重要作用，调节这些免疫细胞的代谢通路可能为 MN 的治疗提供新方法。例如，抑制糖酵解途径可能减弱促炎细胞功能，增强 FAO 可能有助于维持抗炎细胞活性。
DC 来源于骨髓前体细胞，可进一步分为常规 cDC1、cDC2 和浆细胞样 DC（pDCs）。cDC1 的分化或存活依赖于 LKB1/AMPK/FAO，而 cDC2 依赖于活性氧（ROS）信号。两种 cDC 亚群在成熟和激活过程中会经历不同的代谢变化和需求，包括糖酵解、脂质代谢、线粒体变化和表观遗传修饰，这些变化使其能够调节免疫反应。DC 通过多种机制驱动自身免疫，如间接调节 Th 细胞和 B 细胞之间的相互作用，影响自身抗体产生。DC 摄取和清除凋亡细胞功能受损，会释放危险信号如 HMGB1，暴露自身抗原，诱导 DC 炎症反应，驱动自身免疫。刺激 TLR 激活会使 DC 的能量依赖从 OXPHOS 转变为糖酵解，以便迅速获取产生炎症介质和进行抗原呈递所需的能量。例如，RA 滑膜中 cDC 的激活伴随着糖酵解和合成代谢增加，而促进分解代谢可在单核细胞中产生耐受性 DC，DC 的免疫代谢是 RA 的潜在治疗靶点。MN 中的 DC 可能也存在代谢受损情况，TLR 9 激活的 pDCs 产生 IFN，促进 FAO 和 OXPHOS，尤其是 pDCs 激活所需的脂肪酸氧化，但 MN 中这些 DC 的代谢谱尚不清楚，未来研究可朝此方向开展。
巨噬细胞可在不同刺激下激活为 M1 或 M2 亚型。在促炎信号作用下，M1 巨噬细胞从 OXPHOS 转变为糖酵解，在肾脏疾病早期导致肾损伤；而 M2 巨噬细胞维持高 OXPHOS 水平，在狼疮性肾炎和肾损伤慢性期发挥关键作用。M1 巨噬细胞通常处于低氧环境，依赖糖酵解供能，由 HIF1α 驱动，通过呼吸链产生 ROS，利用戊糖磷酸途径的 NADPH 为 NADPH 氧化酶供能；M2 巨噬细胞不产生 ROS，具有功能性呼吸链，支持 FAO，主要代谢脂肪储备，利用低 ROS<巨噬细胞可在不同刺激下激活为 m1 或 m2 亚型。在促炎信号作用下，m1 巨噬细胞从 oxphos 转变为糖酵解，在肾脏疾病早期导致肾损伤；而 m2 巨噬细胞维持高 oxphos 水平，在狼疮性肾炎和肾损伤慢性期发挥关键作用。m1 巨噬细胞通常处于低氧环境，依赖糖酵解供能，由 hif1α 驱动，通过呼吸链产生 ros，利用戊糖磷酸途径的 nadph 为 nadph 氧化酶供能；m2 巨噬细胞不产生 ros，具有功能性呼吸链，支持 fao，主要代谢脂肪储备，利用低 ros 水平在组织修复时保护组织。自身免疫疾病损伤肾脏中，巨噬细胞代谢通路的变化还受谷氨酰胺、脂质和线粒体调节，这些影响巨噬细胞代谢的因素可能破坏 m1 m2 平衡，加剧炎症。胰岛素样生长因子 2（igf-2）可通过预编程成熟巨噬细胞进行 oxphos，有效控制炎症，对实验性自身免疫性脑脊髓炎（eae）有影响。此外，免疫复合物（ic）可通过 irf5 nf-κb 途径增加炎症反应，irf5 还在调节促炎细胞因子、促进 th1 和 th17 反应中发挥作用，刺激免疫反应。虽然其他自身免疫疾病中巨噬细胞极化的调节机制已被研究，但这些细胞代谢变化在 mn>
NK 细胞在静息和激活时主要利用葡萄糖供能的 OXPHOS，葡萄糖是受体激活的主要燃料。随着 NK 细胞成熟和激活，会发生代谢变化，未成熟 NK 细胞会增强葡萄糖转运体和营养受体的表达。在体外实验中，存在 IL-15 时，这些未成熟细胞会发育为成熟 NK 细胞，该成熟过程伴随着 FAO 和 OXPHOS 增加。上调的 OXPHOS 途径对激活诱导的 NK 细胞产生 IFN-γ 至关重要，代谢调节因子 mTOR 对 IL-15 信号传导、NK 细胞发育激活及 IFN-γ 产生至关重要，mTOR 缺陷会显著损害 NK 细胞早期激活。mTOR 通过增强细胞增殖和糖酵解整合细胞生长和代谢。在自身免疫疾病中，NK 细胞可通过产生调节免疫功能的细胞因子增强免疫反应，还可通过抑制自身反应性 T 细胞增殖和反应、清除过度刺激的淋巴细胞、巨噬细胞或未成熟 DC 来调节自身免疫疾病。虽然 NK 细胞代谢变化在 MN 发病机制中的作用大多未知，但它可能通过细胞因子调节改变免疫稳态或影响与其他细胞的相互作用，成为自身免疫疾病的潜在治疗靶点，为理解 MN 代谢的分子机制提供参考。
针对 MN 免疫代谢的治疗方法
许多药物会影响代谢，已有文献对其在其他自身免疫疾病中的作用进行了全面综述。在 MN 治疗中，利用作用于淋巴细胞的代谢药物是一种毒性相对较低的治疗选择，随着对 MN 免疫发病机制的深入理解，其应用前景广阔。
利妥昔单抗是一种针对 B 细胞表面抗原 CD20 的单克隆抗体，是 MN 的一线治疗药物，通过直接清除 B 细胞、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）等机制，减少 B 细胞数量。在抗体分泌和增殖阶段，利妥昔单抗还会干扰 B 细胞的糖酵解和脂肪酸代谢途径，进一步抑制其能量供应。清除 B 细胞后，B 细胞代谢途径的改变可能影响机体免疫反应的持续性和强度。利妥昔单抗可有效耗竭外周血中的 B 细胞，尤其是 CD40 记忆 B 细胞，使记忆 B 细胞和浆细胞发生转换。有研究表明，利妥昔单抗的部分疗效可能是通过增加 Treg 细胞比例介导的，同时影响外周 B 细胞和 T 细胞的耐受机制。在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中，丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4）介导代谢从 OXPHOS 向糖酵解转变，导致利妥昔单抗耐药。
霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸的前药，可抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶 II，该酶是鸟苷合成和 DNA 合成的限速酶。霉酚酸还可降低体外激活的人 CD4+ T 细胞的糖酵解活性和谷氨酰胺分解通量。MMF 单药治疗对 IMN 几乎无效，但 MMF 联合皮质类固醇的疗效与环磷酰胺（CTX）联合皮质类固醇相似。对于对传统 CTX 和钙调神经磷酸酶 - NFAT 抑制剂（CNIs）治疗反应不佳，以及无法耐受利妥昔单抗的患者，MMF 可作为替代选择。
蛋白酶体通过泛素 - 蛋白酶体途径介导细胞生长和分化过程中多种蛋白质的降解。蛋白酶体抑制剂最终会导致错误折叠蛋白积累，诱导细胞凋亡。它可抑制糖酵解关键酶的降解，影响糖酵解效率，还会通过影响线粒体功能改变 OXPHOS 过程。例如，硼替佐米是一种选择性可逆的蛋白酶体抑制剂，可通过靶向高周转浆细胞诱导细胞凋亡和浆细胞耗竭。对于难治性肾病性 MN 患者，硼替佐米可使激活的 B 细胞和浆细胞耗竭。
抗 CD38 药物如达雷妥尤单抗和费佐妥尤单抗（MOR202）属于人 IgG1κ 类单克隆抗体，特异性靶向浆细胞瘤细胞、短寿命浆细胞和长寿命浆细胞上大量存在的 CD38 蛋白。它们通过靶向抑制 CD38 干扰 NAD+代谢途径，影响细胞内 NAD+/NADH 比值，从而影响细胞能量代谢和凋亡。通过这些机制耗竭浆细胞有望成为 MN 治疗的有前景的方向。
来氟米特是一种低毒性免疫调节药物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，抑制 T/B 淋巴细胞嘧啶合成途径，阻断免疫产物和复合物的产生及其在肾小球的沉积。糖皮质激素如泼尼松可增加糖异生，导致脂肪堆积，并对免疫细胞产生继发性代谢影响。来氟米特与糖皮质激素联合应用对 PMN 疗效显著。
CNIs 包括环孢素 A（CsA）和他克莫司（FK506），通过阻断钙调神经磷酸酶 - NFAT 途径抑制 NFAT 依赖的基因表达，影响 T 细胞的有氧糖酵解和线粒体呼吸代谢活性。CsA 可抑制 IL-2、IL-3 和干扰素 -γ 的产生，以及核因子激活的 T 细胞的转位，从而抑制 T 细胞活性，减少淋巴细胞增殖。FK506 与 CsA 治疗机制相似，通过调节炎症因子产生，抑制 T 细胞激活和增殖实现免疫抑制。KDIGO 指南推荐，对于不能耐受糖皮质激素联合烷化剂方案或有相关禁忌证的 PMN 患者，可使用 CNIs 治疗。研究发现，CNIs 在缩短肾病持续时间和降低肾病综合征（NS）相关并发症风险方面比环磷酰胺更有效，因此当环磷酰胺禁忌时，CNIs 可作为替代药物。CsA 还广泛用于治疗激素抵抗型 PMN。接受 CNI 治疗的患者在用药期间应定期检测血药浓度和肾功能，以确保药物安全性和长期疗效。CNIs 常用于自身免疫疾病和器官移植中预防排斥反应，是 MN 治疗的基石。
钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂作为肾素 - 血管紧张素系统（RAS）阻滞剂，通过抑制近端小管对葡萄糖和钠的重吸收，改善肾小球血流动力学，减少蛋白尿，延缓慢性肾病患者的肾纤维化，对 MN 起主要保护作用。同时，文献报道 SGLT2 抑制剂在肾脏疾病中具有免疫调节作用，可减轻炎症、增强自噬、纠正 Th1/Th2 细胞失衡，这可能对肾脏保护起辅助作用。卡格列净通过抑制线粒体谷氨酸脱氢酶（GDH）影响 TCA 循环的循环代谢，影响 ERK 和 mTORC1 活性，降低 c-Myc 水平，导致 SLE 和 RA 患者 T 细胞代谢异常，损害其效应功能。恩格列净似乎通过抑制 mTOR 信号通路调节 CD4+ T 细胞，使 T 细胞代谢从 OXPHOS 转变为糖酵解。
随着对 MN 免疫学研究的深入，未来 MN 的治疗方案将更加精准和多样化。新型免疫抑制剂的开发为药物选择提供了更多可能，旨在减少副作用，提高患者生活质量和长期预后。
MN 的代谢组学研究
近年来，多项代谢组学研究致力于在非侵入性收集的样本（如尿液和血清）中寻找标志物。这些研究发现，疾病进展与嘧啶代谢、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代谢、脂肪酸生物合成、膳食脂质消化以及核苷和相关分子的转运等过程存在显著相关性。IMN 患者存在氨基酸、核苷酸和类固醇激素代谢紊乱，其血清和尿液样本中柠檬酸和四种氨基酸（L - 天冬酰胺、L - 丝氨酸、L - 苏氨酸和焦谷氨酸）显著增加。此外，严重蛋白尿患者的尿液中还观察到二羧酸、酚酸和胆固醇水平升高。MN 中脂肪酸，尤其是棕榈酸和硬脂酸上调，棕榈酸可诱导足细胞内质网（ER）应激，导致细胞凋亡。Jo HA 等人的研究表明，尿富马酸水平升高可预测 PLA2R 相关 MN 的复合结局。富马酸水合酶负责水解富马酸，可能影响 PLA2R 自身免疫发生后足细胞表型的变化。此外，多项研究报道 IMN 患者肠道微生物群衍生的 SCFAs 水平降低。粪便微生物群移植（FMT）已用于治疗 MN 和慢性腹泻患者，与健康对照相比，患者症状减轻、肾功能改善，粪便中丙酸和丁酸水平降低。肠道菌群失调可能导致免疫耐受和免疫反应失衡，促进自身抗体和炎症因子产生，推动肾脏疾病进展。
这些发现强调了代谢物紊乱与 MN 发病机制之间的关联，表明代谢物有望成为预测 MN 的有前景的生物标志物。然而，MN 的代谢组学研究仍处于早期阶段，需要进一步深入研究。
结论
目前对 MN 的研究主要集中在 T 和 B 免疫细胞的数量变化上，但代谢失衡对免疫细胞的广泛影响同样不可忽视，且这些失衡有可能通过靶向治疗进行纠正。现有证据表明，细胞特异性代谢调节为微调免疫反应、提供更精准个性化的治疗策略带来了希望。细胞能量代谢揭示了大量相对未被探索的治疗靶点，这些靶点副作用较少，有望选择性地中和致病性免疫细胞。不过，环境因素也会影响细胞代谢，为 MN 的新兴治疗方法增添了复杂性。
自身免疫疾病的特点是代谢改变导致免疫细胞分化异常或过度激活。每个免疫亚群都有支持其功能的代谢特征，这为通过调控关键代谢驱动因素来影响疾病进程提供了机会。尽管存在这种潜力，但在理解自身免疫疾病中淋巴细胞代谢异常方面仍存在明显差距，需要进一步研究。深入解析免疫细胞多方面的代谢动态，将有助于开发针对免疫代谢途径的新型治疗方法。
