深度解析紫杉醇与微管蛋白结合模式：为抗癌药物研发点亮新方向

为探究紫杉醇（Paclitaxel）与 β- 微管蛋白结合机制，研究人员经分子动力学模拟，揭示结合模式等，助力药物设计。

　　紫杉醇在癌症化疗中占据重要地位，它如同一位 “细胞分裂的调控者”，通过与微管蛋白紧密结合，干扰癌细胞的正常分裂过程，从而发挥抗癌作用。然而，长久以来，紫杉醇与 β- 微管蛋白相互作用的分子细节却如同隐藏在迷雾之中，始终未被清晰揭示。这一知识空白严重阻碍了科研人员克服癌细胞对紫杉醇的耐药性，也限制了药物疗效的进一步提升。

在此背景下，来自俄罗斯和中国合作团队（Shenzhen MSU-BIT University、Lomonosov Moscow State University、Sechenov University 等）的研究人员开启了深入探索之旅。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为该领域带来了新的曙光。

研究人员主要采用了分子动力学（MD）模拟这一强大的技术手段。基于三种不同的微管蛋白 - 紫杉醇复合物的实验冷冻电镜结构，构建了分子动力学模型。对每个系统进行多次独立模拟，累计模拟时间超过 20 微秒，以确保能够全面且深入地探究紫杉醇的结合模式。

研究结果如下：

1. 多样的结合构象：MD 模拟发现紫杉醇在结合口袋中并非处于固定状态，而是呈现出多种结合姿势。通过聚类分析，识别出五个不同的构象簇。其中，1 和 2 簇占主导，其结合能与实验模型相近或更低；3 - 5 簇则具有较高的平均结合能，可能代表结合 / 解离过程的中间状态。不同簇中紫杉醇的侧链和 β- 微管蛋白的 M - 环都展现出不同程度的灵活性和构象变化126。
2. 关键氨基酸的作用：分解 MM/GBSA 结合能，研究人员确定了对紫杉醇结合起关键作用的氨基酸。不同簇中，这些关键氨基酸有所差异。如 His 227 和 Leu 215 在所有簇中都对结合有重要贡献，而一些突变会导致紫杉醇耐药的氨基酸，也在结合过程中扮演关键角色37。
3. 高亲和力结合构象的特征：1 簇具有独特的高亲和力结合构象，其特征为紫杉醇能够深入由螺旋 H1、H7 和环 B9 - B10 形成的亚口袋。这种深入结合伴随着特定化学键的扭转异构化，使紫杉醇采取了一种新的高亲和力结合模式，为新型药物开发提供了潜在方向45。

研究结论与讨论部分指出，该研究全面且深入地揭示了紫杉醇在四聚体微管蛋白原丝结合口袋中的动态结合模式。这些结合模式与周围残基的构象重排密切相关，不同簇展现出多样的相互作用模式，并与 MM/GBSA 结合能相关联。研究还明确了影响紫杉醇亲和力和耐药性的关键残基，进一步加深了对配体结合机制和中间状态的理解。此外，新发现的高亲和力结合模式为开发更安全有效的抗癌药物开辟了新的路径。

总的来说，这项研究成果为理解紫杉醇的作用机制提供了关键信息，为基于结构的抗癌药物设计提供了重要的理论依据，有望推动抗癌药物研发领域取得新的突破，帮助更多癌症患者。