溃疡性结肠炎分子表型与临床病程的关联研究：开启精准诊疗新征程

为解决溃疡性结肠炎（UC）疾病评估难题，研究人员开展分子表型与临床病程关联研究，发现相关分子特征可预测疾病进展，意义重大。

　　溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种常见的炎症性肠病，给患者的生活质量带来了极大的影响。目前，UC 的治疗目标是抑制疾病活动、改善患者预后，但在实际治疗过程中却面临诸多挑战。传统的疾病评估方法，如结合临床参数（部分 Mayo 评分）、生化标志物（粪便钙卫蛋白）和内镜评估（内镜 Mayo 亚评分）等，存在着明显的局限性。粪便钙卫蛋白的敏感性（78%）和特异性（73%）有限，内镜 Mayo 亚评分存在观察者内和观察者间的差异，且分类评分难以反映疾病的异质性，组织学评分（Geboes 评分）不仅劳动强度大，还受到观察者间差异的影响。这些问题使得医生难以精准地评估疾病状态，制定合适的治疗方案。

为了攻克这些难题，来自加拿大阿尔伯塔大学、美国西达赛奈医学中心等机构的研究人员开展了一项前瞻性研究。他们希望通过探索 UC 的分子机制，建立更精准的疾病评估体系，为临床决策提供有力支持。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先，他们前瞻性地收集了 120 例 UC 患者的 141 份结肠活检样本，样本来自加拿大和美国的两个学术转诊中心。接着，从活检样本中提取总 RNA，并利用 Affymetrix PrimeView GeneChip 微阵列进行检测，分析基因表达情况。同时，使用 “clusterProfiler” 包中的 “enrichGO” 函数对 UC 活动相关转录本在基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路中的富集情况进行分析。此外，还运用 10 折交叉验证和 12 种机器学习算法开发了分子分类器，用于预测疾病活动。

下面来详细看看研究结果。在患者群体和人口统计学方面，141 份活检样本来自 120 例患者，其中部分样本最初被标记为 UC，但经审查后重新归类为炎症性肠病未分类（IBDU）。这些样本收集自最炎症部位，患者的年龄、性别、诊断、中心以及活检特征等信息都被详细记录。

在与 UC 疾病活动相关的转录本研究中，研究人员分析了高（>1）和低（≤1）内镜 Mayo 亚评分样本的转录本差异。发现有 21,768 个探针集（11,658 个独特转录本）的表达与高内镜 Mayo 亚评分相关。其中，细胞周期调节蛋白 CDC25B、补体因子 B（CFB）等转录本表达增加，而在正常结肠中高表达的溶质载体转录本如 SLA26A2 和 SLC4A4 在活动期 UC 中表达下降。这些转录本主要在炎症细胞和结肠细胞中表达，表明疾病活动时存在非特异性炎症、组织损伤以及实质功能和结构完整性的丧失。

通过通路分析发现，UC 疾病活动的相关通路主要涉及组织损伤和先天免疫。GO 分析中，生物过程主要与细胞外基质组织、炎症和免疫反应等相关；分子功能与细胞外基质结构和蛋白质结合等有关；细胞组成则主要涉及细胞外基质、基底膜等。KEGG 通路分析显示，蛋白消化和吸收、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路等与 UC 疾病活动相关。

研究人员还开发了两种分子分类器 Mayo_Prob1 和 Mayo_Prob2，用于预测疾病活动。这两种分类器在预测内镜 Mayo 亚评分 > 1 时，曲线下面积（AUC）均达到 0.85，且分类器得分与内镜 Mayo 亚评分呈正相关。此外，分子钙卫蛋白转录本评分（MCalpro）与粪便钙卫蛋白、内镜 Mayo 亚评分等临床变量显著相关。

在评估分子特征与未来患者状态的关系时，研究人员对部分患者进行了 3 - 6 个月的随访。结果发现，MCalpro、Mayo_Prob1 和 Mayo_Prob2 评分在预后不良和良好的患者之间存在显著差异。通过随机森林分析和逻辑回归模型发现，分子特征在预测 3 - 6 个月后的疾病状态方面比传统临床变量更重要，将分子特征加入临床模型中能显著提高对患者未来状态的预测能力。

综合研究结论和讨论部分，该研究明确了活动期 UC 黏膜的分子过程，发现 UC 的分子景观主要由先天免疫过程和实质组织损伤相关转录本主导。分子分类器和分子钙卫蛋白评分在预测患者短期预后方面具有重要价值，能够为临床医生在活检时提供更精准的疾病评估信息，有助于早期识别需要强化治疗的患者，合理调整治疗方案。虽然研究存在一些局限性，如使用标准治疗管理而非严格方案、微阵列技术存在一定局限等，但总体而言，该研究为 UC 的精准诊疗开辟了新方向，有望推动 UC 治疗领域的进一步发展，让患者能够得到更及时、有效的治疗，改善生活质量。