DNA 损伤修复新发现:NEMO 在 ATM-IKKα通路中的关键作用及临床意义

【字体: 时间:2025年03月12日 来源:Science Signaling 6.7

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  为探究 DNA 损伤修复机制,研究人员发现 NEMO 可介导 ATM-IKKα修复 DNA,且与癌症预后相关。

  编辑总结:DNA 损伤会被一系列在损伤位点聚集的蛋白质复合物识别并修复。激酶 ATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)是初始反应的主要蛋白,有助于激活其他修复蛋白。Alonso-Mara?ón 等人发现,ATM 复合物是由蛋白质 NEMO(NF-κB essential modulator)引导至损伤位点的,NEMO 是核因子 κB(NF-κB,Nuclear Factor Kappa-B)通路中的一个调节亚基(另见 Perkins 的聚焦文章)。在暴露于紫外线或化疗药物的细胞中,NEMO 与 NF-κB 相关蛋白 IKKα(Inhibitor of Nuclear Factor Kappa-B Kinase Subunit Alpha)结合形成复合物,并将该复合物引导至受损 DNA 处,以促进高效修复。结直肠癌中编码 NEMO 的转录本表达增加,与化疗耐药性和不良预后相关,这表明 NEMO 可能用于预测哪些肿瘤可以用 DNA 修复抑制剂进行有效治疗。
摘要:DNA 损伤修复激酶 ATM 会被 NF-κB 通路激酶 IKKα 磷酸化,从而通过非同源末端连接途径增强 DNA 损伤修复。因此,抑制 IKKα 可提高基于诱导 DNA 损伤的癌症治疗效果。在此,研究人员发现了 IKK 调节亚基 NEMO 在 ATM 和 IKKα 介导的 DNA 损伤修复中的作用。暴露于损伤剂会诱导 NEMO 与预先形成的 ATM-IKKα 复合物相互作用,这是将有活性的 ATM 和 IKKα 靶向到染色质以实现高效 DNA 损伤修复所必需的,但这一过程对激活 ATM 并非必需。IKKα-NEMO-ATM 复合物对受损 DNA 的识别,得益于 NEMO 与组蛋白之间的相互作用,并且依赖于 PARP1(Poly ADP - Ribose Polymerase 1)酶对组蛋白的 ADP 核糖基化作用。NEMO 缺陷细胞中激酶 ATR(Ataxia Telangiectasia and Rad3 - related)的活性增加,抑制 ATR 可增强化疗对缺乏 NEMO 或 IKKα 的细胞的作用。对结直肠癌数据集的生物信息学分析表明,编码 IKKα、NEMO 和 ATM 的基因表达与患者的不良预后相关,这表明连接这三个要素的机制可能具有临床相关性。

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