DNA 损伤修复新发现：NEMO 在 ATM-IKKα通路中的关键作用及临床意义

为探究 DNA 损伤修复机制，研究人员发现 NEMO 可介导 ATM-IKKα修复 DNA，且与癌症预后相关。

　　编辑总结：DNA 损伤会被一系列在损伤位点聚集的蛋白质复合物识别并修复。激酶 ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）是初始反应的主要蛋白，有助于激活其他修复蛋白。Alonso-Mara?ón 等人发现，ATM 复合物是由蛋白质 NEMO（NF-κB essential modulator）引导至损伤位点的，NEMO 是核因子 κB（NF-κB，Nuclear Factor Kappa-B）通路中的一个调节亚基（另见 Perkins 的聚焦文章）。在暴露于紫外线或化疗药物的细胞中，NEMO 与 NF-κB 相关蛋白 IKKα（Inhibitor of Nuclear Factor Kappa-B Kinase Subunit Alpha）结合形成复合物，并将该复合物引导至受损 DNA 处，以促进高效修复。结直肠癌中编码 NEMO 的转录本表达增加，与化疗耐药性和不良预后相关，这表明 NEMO 可能用于预测哪些肿瘤可以用 DNA 修复抑制剂进行有效治疗。

摘要：DNA 损伤修复激酶 ATM 会被 NF-κB 通路激酶 IKKα 磷酸化，从而通过非同源末端连接途径增强 DNA 损伤修复。因此，抑制 IKKα 可提高基于诱导 DNA 损伤的癌症治疗效果。在此，研究人员发现了 IKK 调节亚基 NEMO 在 ATM 和 IKKα 介导的 DNA 损伤修复中的作用。暴露于损伤剂会诱导 NEMO 与预先形成的 ATM-IKKα 复合物相互作用，这是将有活性的 ATM 和 IKKα 靶向到染色质以实现高效 DNA 损伤修复所必需的，但这一过程对激活 ATM 并非必需。IKKα-NEMO-ATM 复合物对受损 DNA 的识别，得益于 NEMO 与组蛋白之间的相互作用，并且依赖于 PARP1（Poly ADP - Ribose Polymerase 1）酶对组蛋白的 ADP 核糖基化作用。NEMO 缺陷细胞中激酶 ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3 - related）的活性增加，抑制 ATR 可增强化疗对缺乏 NEMO 或 IKKα 的细胞的作用。对结直肠癌数据集的生物信息学分析表明，编码 IKKα、NEMO 和 ATM 的基因表达与患者的不良预后相关，这表明连接这三个要素的机制可能具有临床相关性。