肝癌研究新突破：RBMS3 蛋白在索拉非尼耐药中的关键作用

为解决索拉非尼治疗肝癌耐药问题，研究发现 RBMS3 可调控其耐药，为治疗提供新方向。

　　索拉非尼（Sorafenib）是晚期肝细胞癌（HCC）的一线靶向药物，但因其内在或获得性耐药，临床应用受限。在本研究中，研究人员发现 RNA 结合蛋白 RBMS3 是肝癌患者索拉非尼耐药的关键调节因子。功能缺失和获得实验进一步表明，RBMS3 的下调会促进血管生成，并通过增强肝癌细胞表达和分泌血管生成素 2（ANGPT2）的能力，使细胞对索拉非尼产生耐药性；而 RBMS3 上调则会逆转这些表型。通过免疫沉淀质谱实验和免疫共沉淀（co-IP），研究人员进一步证实，RBMS3 能够以不依赖 RNA 的方式招募泛素 E3 连接酶 TRIM21，促进 ANGPT2 的 K48 连接的泛素化，进而导致其蛋白质降解。此外，研究发现肝癌组织中 RBMS3 缺失，且其与血管生成和索拉非尼治疗耐药性呈显著正相关。重要的是，在 RBMS3 缺失的肝癌细胞中联合使用 ANGPT2 抗体，在体外和体内实验中均恢复了对索拉非尼的敏感性。这些发现揭示了 ANGPT2 翻译后上调的新分子机制，表明 RBMS3 缺失通过促进血管生成和赋予索拉非尼耐药性，在肝癌发生中发挥致癌作用。