mTORC1/2 抑制剂治疗 STK11 缺陷型非小细胞肺癌：从希望到挑战

为探究 mTORC1/2 抑制对 STK11 缺陷型非小细胞肺癌（NSCLC）疗效，研究发现 vistusertib 效果不佳，明确相关机制。

　　在肺癌的复杂世界里，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了重要的一席之地，其中 STK11 基因发生突变或缺失的 NSCLC 患者，目前还缺乏有效的分层治疗方案。STK11 基因正常情况下可以激活 AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），在能量应激时发挥作用，进而调节 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信号通路。但当 STK11 基因出现问题，mTORC1 的活性就会异常升高，这会导致一系列不良后果，比如促进细胞生长和存活的基因被激活，葡萄糖代谢增强等。从理论上来说，针对这一异常，使用 mTORC1/2 抑制剂或许能成为治疗这类肺癌的有效策略，因此研究人员迫切地想要知道，这一策略在实际应用中是否可行。

来自英国多家研究机构的研究人员，包括 University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust、University of Birmingham 等，开展了一项针对 STK11 缺陷型 NSCLC 的研究。该研究成果发表在《npj Precision Oncology》上。这项研究对 NSCLC 的精准治疗有着重要意义，它不仅能帮助我们更深入地了解 STK11 缺陷型 NSCLC 的发病机制，还能为后续开发更有效的治疗方法提供关键依据。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 临床试验：开展 National Lung Matrix Trial（NLMT），招募 NSCLC 患者，根据基因情况分为不同队列，给予 vistusertib 治疗，评估治疗效果。
2. 基因检测：采用定制的 SMP2v.01 或 SMPV2v.02 基因面板，通过特定测序技术检测患者的基因变异情况。
3. 循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析：从患者血浆中提取 ctDNA，使用 Illumina TSO500 平台进行检测，分析治疗前后基因变化。
4. 细胞实验：培养多种 STK11 缺陷型 NSCLC 细胞系，用 vistusertib 和 everolimus 处理，检测细胞活力及相关信号通路变化。

研究结果

1. 临床试验结果：2015 年 5 月 13 日至 2020 年 1 月 2 日，共 54 例患者参与 NLMT 的 B 治疗组。其中 5 例患者因 TSC1 或 TSC2 突变被分配到 B1 队列，49 例 STK11/LKB1 突变或纯合缺失患者被分配到 B2 队列，B2 队列又根据是否伴有 KRAS 突变进一步分为 B2D（30 例）和 B2S（19 例）队列。所有患者接受 vistusertib 治疗，给药方案为每日两次口服，剂量 125mg，2 天用药、5 天停药，每 28 天为一个周期，直至疾病进展。
   • 客观缓解率（OR）：B2D 队列中仅 2 例符合方案患者达到 OR，估计真实 OR 率为 9.8%（95% 可信区间：2.4 - 24.3），临床相关真实 OR 率的概率极低（贝叶斯后验概率 < 0.01）。
   • 持久临床获益（DCB）率：B2D 队列 6 例、B2S 队列 2 例达到 DCB，估计真实 DCB 率分别为 24.4%（11.1 - 42.3）和 14.6%（3.6 - 34.7），即使在 B2D 队列，临床相关真实 DCB 率的概率也较低（PP = 0.26）。
   • 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：所有队列的中位 PFS 估计均小于 3 个月。B2S 队列的中位 OS 为 9.8 个月（6.2 - 16.9），B2D 队列的中位 OS 为 6.1 个月（4.2 - 9.3）。
   
   
2. 纵向 ctDNA 分析：使用 Illumina TSO500 平台分析纵向 ctDNA，发现治疗后 SMARCA4 和 FOXP1 基因显著富集。SMARCA4 突变在 STK11 突变的肺腺癌（LUAD）中呈阳性选择，50% 的原发性样本中为亚克隆突变，且所有检测到的 SMARCA4 突变均为致病性突变。
3. 体外比较和反馈激活评估：在体外实验中，所有用 vistusertib 处理的 STK11 缺陷型 NSCLC 细胞系均呈现剂量依赖性的活力下降，在药理学相关剂量下达到半数抑制浓度（IC₅₀）。而 everolimus 处理时，STK11 缺陷且 KRAS 野生型的细胞系未达到 IC₅₀，STK11 缺陷且 KRAS 突变的细胞系虽达到 IC₅₀，但所需浓度远高于药理学可达到的浓度。此外，用 2μM vistusertib 处理细胞后发现，STK11 缺陷型细胞系中 Akt 在 1 小时时磷酸化水平降低，24 小时时重新激活；FOXO1/3a 在 1 小时时磷酸化水平降低，24 小时时出现明显的反弹磷酸化，且超过基线水平；所有 STK11 突变细胞系在处理后 Erk 磷酸化水平均增加。

研究结论和讨论

尽管临床前研究表明 mTORC1/2 抑制在 STK11 缺陷型肺癌中有潜在治疗价值，但本研究中 vistusertib 的临床效果令人失望，即使在伴有 KRAS 突变的癌症中也是如此，因此不建议将其作为 STK11 缺陷型 NSCLC 的个性化治疗选择。细胞系敏感性数据显示，使用 everolimus 进行替代临床测试也不太可能改变 mTOR 抑制在这类肺癌中价值有限的结论。

研究发现，SMARCA4 共突变克隆在治疗过程中的选择以及 FOXO 失活导致的适应性耐药，可能是 vistusertib 疗效不佳的部分原因。此外，STK11 缺陷型肺腺癌相关的代谢重编程似乎只是有限的治疗靶点，而且其致癌机制可能并非主要通过 AMPK 激活的缺失。

值得注意的是，本研究也存在一定局限性，如患者数量相对较少，且大部分患者经过大量预处理，种族主要为白人，可能限制了研究结果的普遍性。不过，这项研究也凸显了在个性化医学时代，适应性和新型试验设计的重要价值。总的来说，该研究为后续进一步探索 STK11 缺陷型 NSCLC 的治疗方法提供了重要的参考，指引着科研人员朝着更有效的治疗策略继续前行。