CIRP：急性胰腺炎多器官损伤的关键靶点与潜在治疗新方向

为探究 CIRP 在急性胰腺炎（AP）多器官损伤中的作用，研究发现阻断 CIRP 可减轻损伤，或成 AP 治疗新策略。

　　急性胰腺炎（AP）是一种让人谈之色变的疾病，它就像身体里突然爆发的 “小火山”，一旦发作，胰腺组织就会陷入自我消化的混乱状态，引发水肿、出血甚至坏死 。全球范围内，AP 的发病率居高不下，严重 AP 患者的死亡率也令人担忧，这是因为它不仅会伤害胰腺，还会引发全身炎症，导致多个器官像 “多米诺骨牌” 一样接连受损，如肺、肠、肝脏等。目前，AP 导致多器官功能障碍的分子机制还未完全明确，就像隐藏在迷雾中的秘密，亟待科学家们去揭开。而毛细血管内皮功能障碍引发的微血管渗漏，在 AP 的进展中起着关键作用，缓解微血管障碍成为 AP 治疗的关键策略。在这样的背景下，西安交通大学的研究人员踏上了探索之旅，他们聚焦于冷诱导 RNA 结合蛋白（CIRP），试图弄清楚它在 AP 诱导的多器官损伤中扮演着怎样的角色，这项研究成果发表在了《Communications Biology》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在动物实验方面，他们选用 8 - 10 周龄的雄性野生型（WT）C57BL/6J 小鼠和 CIRP 基因敲除（CIRP^-/-）小鼠，通过腹腔注射 L - 精氨酸构建 AP 小鼠模型。在细胞实验中，培养人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行相关研究。同时，研究人员还收集了 119 例 AP 患者和 80 例健康对照者的血清样本。此外，运用 Western blotting 分析、免疫组化（IHC）测定、定量实时聚合酶链反应、Evans blue 染色等技术，从不同角度对研究对象进行检测分析。

研究结果如下：

1. AP 患者血清 CIRP 水平升高：研究人员检测了 AP 患者和健康对照者的血清 CIRP 水平，发现 AP 患者血清 CIRP 水平显著高于健康人，且随着 AP 病情加重而升高。同时，伴有并发症或器官衰竭的 AP 患者血清 CIRP 水平更高，血清 CIRP 水平与器官衰竭评估（SOFA）评分和急性生理学与慢性健康状况评分系统 II（APACHE - II）评分呈正相关，这表明血清 CIRP 水平与 AP 严重程度密切相关 。
2. CIRP 在 AP 模型多器官中上调：在 L - 精氨酸诱导的 AP 小鼠模型中，研究人员发现胰腺、小肠、肺和肝脏组织中的 CIRP 水平显著上调，这初步提示 CIRP 可能在 AP 诱导的多器官损伤中发挥作用。
3. CIRP 缺乏减轻 AP 小鼠多器官损伤：利用 CIRP^-/-小鼠，研究人员发现与 WT 小鼠相比，L - 精氨酸诱导的 AP 小鼠胰腺、小肠、肺和肝脏组织损伤、水肿以及微血管通透性均明显减轻，相关组织中的坏死调节因子 RIP - 3 表达下调，免疫细胞浸润和炎症水平降低，细胞凋亡也减少。这一系列结果表明，CIRP 缺乏能够有效减轻 AP 诱导的多器官损伤。
4. C23 减轻 AP 小鼠多器官损伤：C23 是一种 CIRP 的特异性拮抗剂。研究显示，给予 C23 处理的 AP 小鼠，其胰腺、小肠、肺和肝脏组织损伤、水肿、微血管通透性同样得到缓解，RIP - 3 表达降低，炎症和细胞凋亡减轻。这说明 C23 通过抑制 CIRP，也能发挥减轻 AP 多器官损伤的作用。
5. CIRP 直接破坏内皮细胞屏障：体外实验中，研究人员发现 CIRP 处理 HUVECs 后，细胞单层的跨内皮电阻（TER）值显著降低，且呈剂量依赖性。进一步研究发现，CIRP 可诱导内皮细胞应力纤维形成，导致细胞骨架收缩，细胞间间隙增大，同时上调 SRC 蛋白酪氨酸激酶（SRC）的磷酸化水平，激活 SRC 通路。而使用 SRC 抑制剂 PP2 可减轻 CIRP 诱导的内皮屏障功能障碍，这表明 CIRP 通过激活 p - SRC/p - MLCK 通路，直接破坏了内皮细胞屏障 。

综合研究结论和讨论部分，本研究明确了 CIRP 在 AP 诱导的多器官损伤中起着重要作用。CIRP 水平在 AP 小鼠多器官中上调，CIRP 缺乏或使用 C23 抑制 CIRP，均能通过减轻内皮细胞高通透性、改善微循环障碍和减轻组织水肿，显著缓解 AP 诱导的多器官损伤。这一研究成果为 AP 诱导的多器官损伤提供了潜在的治疗靶点，为 AP 的治疗开辟了新的方向，有望在未来帮助临床医生更好地应对 AP 患者多器官损伤的难题，改善患者的预后 。