Ex.50.T 适配体：乳腺癌治疗的新希望

研究人员针对乳腺癌肿瘤微环境问题，开展 Ex.50.T 适配体研究，发现其可阻碍肿瘤 - 基质串扰，有治疗潜力。

　　在癌症的世界里，乳腺癌是一位 “常客”，它的复杂性和难治性一直困扰着医学界。肿瘤微环境（TME）在乳腺癌的发展进程中起着至关重要的作用，其中癌症相关成纤维细胞（CAFs）更是扮演了 “帮凶” 的角色，它们不仅助力肿瘤生长、转移，还让肿瘤对治疗产生抵抗。细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的 “小信使”，在肿瘤微环境中传递着各种生物活性分子，促使正常成纤维细胞（NFs）向癌症相关成纤维细胞转化，进一步加剧了肿瘤的恶性发展。Gremlin-1（GREM1）这个蛋白也不简单，它在多种癌症中过度表达，与乳腺癌的不良预后和转移紧密相关。然而，现有的治疗手段对乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），效果并不理想，因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。

在这样的背景下，来自意大利那不勒斯国家研究委员会（Consiglio Nazionale delle Ricerche，CNR）等多个研究机构的科研人员挺身而出。他们聚焦于一种名为 Ex.50.T 的 RNA 适配体，深入探究它在乳腺癌肿瘤微环境中的作用。这项研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为乳腺癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。在筛选适配体靶点时，运用了 pull-down 实验结合质谱分析技术；利用酶联寡核苷酸分析（ELONA）、表面等离子共振（SPR）等实验，验证适配体与靶点的结合能力；借助分子动力学模拟，从原子层面解析适配体与靶点的相互作用；通过免疫荧光、流式细胞术等手段，研究适配体对细胞生物学行为的影响。同时，研究中使用的样本来源于患者手术活检，为研究提供了有力的临床依据。

研究结果如下：

• Ex.50.T 特异性靶向 GREM1：研究人员通过 pull-down 实验和质谱分析，从众多蛋白质中精准锁定 GREM1 为 Ex.50.T 的靶点。后续利用 western blotting、ELONA 和 SPR 等实验进一步证实，Ex.50.T 能与 GREM1 直接且高亲和力地结合，其解离常数（K_d）为 37.68 ± 11.67 nM。
• Ex.50.T 与 GREM1 结合模式建模：借助生物信息学和生物模拟方法，研究人员成功预测了 Ex.50.T 的二维和三维结构。分子动力学模拟显示，Ex.50.T 与 GREM1 结合时，形成了紧密的相互作用网络，涉及 π-π 堆积和氢键等多种作用力，这为后续优化适配体提供了重要的结构基础。
• Ex.50.T 结合乳腺癌细胞上的 GREM1：实验表明，Ex.50.T 对乳腺癌细胞系的结合能力明显高于纤维腺瘤细胞系，且 BT-549 细胞对其结合能力更强，这与 BT-549 细胞中更高的 GREM1 表达水平相关。此外，Ex.50.T 能被 BT-549 和 MCF7 细胞高效内化。
• Ex.50.T 抑制 TNBC 来源的 EVs 在 NFs 中的内化：免疫电镜分析发现，GREM1 在 BT-549 细胞来源的 EVs 上高表达。功能实验显示，Ex.50.T 能有效抑制 BT-549 来源的 EVs 被 NFs 内化，从而阻碍肿瘤细胞与肿瘤微环境间的信息传递。
• Ex.50.T 抑制 TNBC 来源的 EVs 诱导的成纤维细胞活化：TNBC 来源的 EVs 可诱导 NFs 向 CAFs 转化，使 NFs 中 CAF 相关标记物（如 MMP1、β1 整合素等）和促炎细胞因子表达上调。而 Ex.50.T 能显著逆转这一过程，有效抑制成纤维细胞的活化。
• Ex.50.T 阻碍 CAFs 由 TNBC EVs 诱导的迁移和侵袭特性：研究发现，Ex.50.T 能抑制由 TNBC 来源的 EVs 诱导的 NFs 迁移和侵袭能力，减少胶原蛋白凝胶收缩。同时，它还能逆转 GREM1 诱导的血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）磷酸化，进一步证实了其对肿瘤微环境的调节作用。

研究结论和讨论部分指出，Ex.50.T 特异性结合 GREM1，有效阻碍了肿瘤 - 基质间的串扰，抑制了 TNBC 来源的 EVs 诱导的 NFs 向 CAFs 转化，以及 CAFs 的迁移和侵袭能力。这一发现为乳腺癌治疗开辟了新的途径，Ex.50.T 有望成为一种新型治疗药物。与其他阻断 EV 摄取的分子相比，Ex.50.T 具有更高的细胞特异性。然而，目前其安全性和临床适用性仍需进一步研究。总体而言，这项研究为乳腺癌治疗提供了新的方向，让人们看到了攻克乳腺癌的新希望，期待未来能有更多基于此的深入研究，为乳腺癌患者带来更好的治疗选择。