KRAS 突变的循环肿瘤 DNA：胰腺癌转移和生存的精准预测指标

为解决胰腺癌分期难题，研究人员探究 mKRAS ctDNA，发现其可预测转移和生存，指导治疗决策。

　　胰腺癌，一个让医学界头疼不已的 “杀手”，它的恶性程度极高，患者的生存状况往往不容乐观。这其中，一个关键的难题就是胰腺癌在诊断时的分期不够准确。目前常用的检查手段，像 CT、MRI 这些影像学方法，虽然应用广泛，但对于一些小体积的病变却常常 “视而不见”。而代谢成像，比如 FDG - PET，在 CT 或 MRI 没有发现可疑病变时，也很少派上用场。另外，肿瘤标志物 CA19 - 9 也不太靠谱，高达 40% 的患者在诊断时其水平正常或者根本不分泌，而且在胆管梗阻、炎症等情况下，它还会出现非特异性升高。至于腹腔镜分期，虽然能发现一些隐匿转移，但也只是选择性地使用，并且在没有明显可见病变时，腹腔液细胞学检查的敏感度也有限。

在这样的困境下，精准的胰腺癌分期显得尤为重要，这不仅关乎患者的治疗方案选择，更与他们的生存希望紧密相连。于是，来自美国梅奥诊所（Mayo Clinic）等机构的研究人员，展开了一项意义重大的前瞻性队列研究，试图寻找更精准的胰腺癌分期方法。这项研究成果发表在《Annals of Surgical Oncology》杂志上。

研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，通过收集患者的血浆和腹腔液样本，运用液滴数字聚合酶链反应（ddPCR）技术，来检测其中是否存在突变的 KRAS（mKRAS）循环肿瘤 DNA（ctDNA）。同时，对患者进行全面的分期检查，包括影像学检查、肿瘤标志物检测等，并对患者进行长期随访，以获取转移和生存数据。研究样本队列来自于就诊于研究机构的非转移性胰腺癌患者，这些患者均接受了 ctDNA 血浆 mKRAS 和 / 或腹腔液 mKRAS 检测 。

下面来看具体的研究结果：

1. 血浆 mKRAS 队列：在 743 例进行基线血浆 ctDNA mKRAS 检测的患者中，104 例（14%）为 mKRAS 阳性。血浆 mKRAS 阳性的患者临床腹腔镜检查更易呈阳性，后续接受手术切除的比例显著更低，术后 6 个月内复发或死亡的可能性更高，更易发生远处转移，总体生存率也更低。而且，血浆 mKRAS 阳性状态是总生存期（OS）较差的独立预测因素。对部分患者进行重复检测发现，持续阳性的患者中位生存期仅 7 个月，而初始阴性转阳性的患者与初始阳性转阴性的患者 OS 相似，这表明在治疗过程中任何时间点血浆 mKRAS 阳性都可能是预后不良的因素。此外，血浆 mKRAS 定量拷贝数与转移和生存相关，拷贝数越高，患者死亡或发生转移的可能性越大。
2. 腹腔 mKRAS 队列：419 例进行基线腹腔液 mKRAS 检测的患者中，123 例（29%）为 mKRAS 阳性。腹腔 mKRAS 阳性的患者临床分期腹腔镜检查更易呈阳性，接受手术切除的比例更低，虽然术后 6 个月内复发或死亡的差异不显著，但随访时发生转移的比例更高，且更易发生腹膜转移而非远处转移。同时，腹腔 mKRAS 阳性患者的 OS 显著低于阴性患者，腹腔 mKRAS 定量拷贝数也与转移和生存相关。
3. 血浆和腹腔 mKRAS 联合队列：377 例同时进行血浆和腹腔 mKRAS 检测的患者被分为四组。单变量生存分析显示，血浆和腹腔 mKRAS 均阳性（Pos/Pos）的患者生存最差，中位 OS 仅 10.4 个月；血浆阳性、腹腔阴性（Pos/Neg）的患者中位 OS 为 15.4 个月；血浆阴性、腹腔阳性（Neg/Pos）的患者中位 OS 为 26.5 个月；血浆和腹腔均阴性（Neg/Neg）的患者中位 OS 最长，为 28.4 个月。多变量分析表明，mKRAS 状态是 OS 较差的重要预测因素，且根据 mKRAS 阳性部位不同，患者发生转移的类型和生存风险也有所差异。此外，研究还发现血浆 mKRAS 阳性预测转移和死亡的特异性高于血浆 CA19 - 9，腹腔 mKRAS 阳性与腹腔液 CA19 - 9 和癌胚抗原（CEA）水平一样，敏感性较低但特异性较高。

从研究结论和讨论部分来看，此项研究意义非凡。检测局部胰腺癌患者血浆和腹腔液中的 mKRAS ctDNA 不仅可行，而且能够精准识别出那些具有高转移风险和较差生存结局的患者。这一发现有助于更准确地预测患者预后，进而显著影响后续的治疗决策。特别是对于那些考虑采取积极手术治疗的患者，mKRAS 检测结果能为医生提供重要参考，判断是否需要延长新辅助化疗时间，或者告知患者手术的潜在效果，避免不必要的手术创伤。不过，该研究也存在一些局限性，比如后续结果是回顾性分析，存在转诊和选择偏倚；研究对象仅适用于影像学检查无转移的患者，且多数为解剖学上更晚期的肿瘤，不能推广到可切除肿瘤；中位随访时间较短；检测结果仅适用于研究机构的检测方法；未正式评估原发性肿瘤的 mKRAS 状态等。但即便如此，研究依然证明了 mKRAS 检测在胰腺癌诊疗中的潜在价值。未来，还需要进一步研究 ctDNA 定量测量的纵向意义，并探索如何将其更好地融入标准诊疗方案中，为胰腺癌患者带来更多的生存希望。