综述：FAPI 放射性药物在核肿瘤学和实体瘤诊疗中的应用：我们离攻克癌症的特征更近了吗？

FAPI 放射性药物在实体瘤诊疗中优势显著，或可突破 [1?F] FDG 局限，值得关注。

　　### 引言
自 20 世纪 90 年代起，[1?F] 氟代脱氧葡萄糖（[1?F] FDG）就成为肿瘤学中 PET/CT 最常用的放射性药物。然而，随着精准和个性化医疗需求的增长，人们开始寻找性能更优的放射性药物。[1?F] FDG 存在诸多局限性，如在某些正常组织生理摄取高、炎症或感染时摄取增加，部分肿瘤摄取低甚至无摄取等。

肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，肿瘤间质中癌相关成纤维细胞（CAF）表面过表达的成纤维细胞活化蛋白（FAP），是 FAP 抑制剂（FAPI）在 PET/CT 成像中的作用靶点。FAPI 在 PET/CT 成像时具有诸多优势，如检查前无需特殊准备（无需禁食和监测血糖），在正常组织中几乎不存在且经尿路快速清除，背景活性低，能提供高靶本比（TBR）。不过，FAPI 也存在假阳性问题，一些良性过程如愈合、纤维化、肌肉组织以及绝经前女性的子宫内膜和乳腺实质等会出现 FAPI 摄取。本文旨在总结 FAPI 放射性药物在实体肿瘤 PET/CT 诊断及潜在治疗应用方面的研究进展。

材料和方法

这是一项非系统综述，聚焦于 FAPI 放射性药物在 PET/CT 成像中对 [1?F] FDG PET/CT 存在局限性的肿瘤的诊疗应用，涵盖诊断、疗效评估和随访等方面，同时关注不同放射性核素标记的 FAPI 在诊疗一体方面的应用。纳入标准为使用 [1?F] 或 [??Ga] 标记 FAPI 的研究，无患者数量下限；排除标准为综述、非英文全文和病例报告。

结果

1. 消化道肿瘤
   • 食管癌：[1?F] FDG PET/CT 在食管癌分期中具有重要作用，但 FAPI 放射性药物在检测原发性小肿瘤、淋巴结转移和远处转移方面表现更优。例如，[??Ga] Ga - DOTA - FAPI - 04 和 [??Ga] Ga - FAPI - 46 PET/CT 的 SUVmax 更高，特异性更强，能更好地检测转移灶。在放疗计划制定方面，[??Ga] Ga - FAPI - 46 较高的 TBR 有助于更精确地勾画肿瘤体积，其 PET/CT 检查中肿瘤总体积（GTV）还与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关，具有预后价值。
   • 胃癌：胃癌早期症状隐匿，常被诊断为晚期。[1?F] FDG PET/CT 在检测某些亚型胃癌时易低估病情，对原发性病灶检测敏感性低，且难以检测病理淋巴结和腹膜转移。[??Ga] FAPI - 04 PET/CT 在初始评估中表现更优，对原发性病灶和腹膜转移的检测率更高，在检测胃肠道间质瘤（GIST）方面也优于 [1?F] FDG PET/CT。此外，[??Ga] FAPI - 04 PET/CT 的 % SUVmax 和 % TBR 早期变化可预测新辅助化疗的疗效。
   • 胰腺癌：胰腺癌恶性程度高，诊断往往较晚。[1?F] FDG PET/CT 在胰腺癌诊疗中存在局限性，难以区分原发性肿瘤和炎症。FAPI 放射性药物有助于鉴别胰腺癌的良恶性病变，在评估原发性病灶、淋巴结和远处转移方面敏感性更高，能更准确地进行分期。同时，FAPI PET/CT 还能提供肿瘤侵袭性信息，具有预后价值。在胰腺癌放疗计划制定和放射性药物治疗（RPT）方面，FAPI 也展现出潜在应用价值，不过目前 RPT 大多处于临床前研究阶段。
   • 肝细胞癌和其他原发性肝癌：在高分化肝细胞癌（HCC）中，[1?F] FDG PET/CT 对肿瘤的检测存在困难，因肿瘤摄取 [1?F] FDG 低，易受正常肝脏组织本底活动影响。而 FAPI PET/CT 在评估肝脏结节方面表现出色，对原发性肿瘤和肝内病变的检测敏感性和特异性更高，还能更好地检测淋巴结和腹膜转移，改变了部分患者的治疗方案。
   • 胆管癌：胆管癌是罕见且侵袭性强的肿瘤，[1?F] FDG PET/CT 在其诊疗中存在局限性。[??Ga] FAPI - X PET/CT 在胆管癌分期中具有潜在作用，能更好地检测原发性肿瘤、淋巴结转移和腹膜病变，同时在放疗计划制定中也具有一定价值。
   • 结直肠癌：[1?F] FDG PET/CT 在结直肠癌诊疗中应用广泛，但 [??Ga] Ga - DOTA - FAPI - 04 在检测原发性病灶和淋巴结转移的特异性方面明显优于 [1?F] FDG，在检测腹膜转移时敏感性更高。
   
   
2. 妇科恶性肿瘤
   • 乳腺癌：乳腺癌是女性最常见的肿瘤，准确分期对治疗至关重要。[1?F] FDG PET/CT 存在假阳性和假阴性问题。FAPI PET/CT 在乳腺癌分期中敏感性更高，SUVmax 值更大，对淋巴结分期的准确性更高，尤其在检测肝、骨和脑等远处转移方面表现更优。此外，FAPI PET/CT 还可用于预测新辅助化疗的疗效，检测治疗后新病灶，改变患者管理方案。对于一些低 [1?F] FDG 摄取的组织学亚型，如浸润性小叶癌，FAPI PET/CT 的检测效果更好。在乳腺癌的诊疗一体方面，[1??Lu] Lu - DOTAGA.FAPi 已在转移性乳腺癌患者中进行评估，显示出良好的耐受性和安全性。
   • 卵巢癌：卵巢癌死亡率高，常被诊断为晚期。[1?F] FDG PET/CT 在卵巢癌诊疗中存在局限性，如难以区分良性和交界性肿瘤，对某些组织学亚型和腹膜转移的检测敏感性低。FAPI PET/CT 在评估卵巢癌淋巴结转移和腹膜肿块方面敏感性更高，能提高分期的准确性，在检测复发方面也优于 [1?F] FDG PET/CT，联合 PET/MRI 系统可改善患者管理。
   • 宫颈癌：[1?F] FDG PET/CT 是宫颈癌诊疗指南推荐的检查方法。在 T 分期≤2a2 的患者中，[??Ga] Ga - FAPI - 04 PET/MRI 和 [1?F] FDG PET/CT 对原发性肿瘤的检测率相似，但在评估淋巴结转移方面，[??Ga] Ga - FAPI - 04 PET/CT 特异性更高。
   
   
3. 胸部肿瘤
   • 肺癌：肺癌是癌症死亡的主要原因之一，[1?F] FDG PET/CT 在肺癌分期和随访中应用广泛，但存在假阳性和假阴性问题。FAPI 放射性药物在肺癌中的摄取与组织学类型有关，鳞状细胞癌、腺癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌的摄取较高。在检测肺癌转移灶方面，FAPI PET/CT 在淋巴结、胸膜、肝、骨和脑等部位的表现优于 [1?F] FDG PET/CT，但在评估原发性肿瘤和检测肺部、肝脏及肾上腺转移方面，两者无显著差异。
   • 胸腺瘤：胸腺瘤和胸腺癌较为罕见，[??Ga] FAPI 放射性药物在胸腺癌中存在摄取。研究表明，[??Ga] Ga - DOTA - FAPI - 04 PET/CT 在评估胸腺瘤上皮肿瘤的恶性程度、侵袭性以及检测淋巴结和远处转移方面优于 [1?F] FDG PET/CT。
   
   
4. 内分泌肿瘤
   • 分化型甲状腺癌：分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的内分泌肿瘤，[1?F] FDG PET/CT 在 DTC 患者中主要用于甲状腺球蛋白（Tg）升高且放射性碘（RAI）扫描阴性的患者。FAPI 放射性药物在 DTC 中的诊断性能已得到研究，[1?F] FAPI - 42 PET/CT 对局部疾病、淋巴结转移、骨转移和胸膜病变的检测率较高，且不受 Tg、促甲状腺激素（TSH）或 Tg 抗体（Tg - Ab）水平的影响。[??Ga] 标记的 FAPI 放射性药物在检测 DTC 转移灶方面也表现出较高的检测率。
   • 甲状腺乳头状癌：甲状腺乳头状癌是 DTC 最常见的亚型，[??Ga] FAPI - 04 PET/CT 在生化复发且 [1?F] FDG PET/CT 结果不确定的患者中，检测率更高，SUVmax 值更大，且 Tg 水平与病变检测相关。
   • 甲状腺滤泡癌：甲状腺滤泡癌是 DTC 的少见亚型，易发生骨和肺转移。研究显示，[??Ga] Ga DOTA.SA.FAPi 在检测甲状腺滤泡癌转移灶方面优于 [1?F] F - FDG PET/CT，尤其在淋巴结、肝脏和脑转移方面。
   • 甲状腺髓样癌：FAPI 在甲状腺髓样癌的随访中也有应用，[??Ga] Ga - DOTA.SA.FAPi PET/CT 与 [??Ga] Ga - DOTANOC PET/CT 相比，能更好地检测转移灶。在放射性碘难治性甲状腺癌患者中，FAPI 放射性药物的 RPT 已得到验证，如 [1??Lu] LNC1004 显示出较好的安全性和最大耐受剂量（MTD）。
   
   
5. 头颈部癌
   头颈部癌（HNC）是全球第六大常见癌症，发病率呈上升趋势且发病年龄趋于年轻化。[1?F] FDG PET/CT 虽被纳入临床指南，但存在局限性，如在颈部结构的生理摄取和炎症组织的假阳性问题。由于头颈部上皮癌肿瘤间质比例较高，FAPI 放射性药物成为有潜力的诊断工具。在放疗计划制定方面，[??Ga] Ga - FAPI - 46 PET/CT 的 GTV 和 TBR 更高。在评估原发性肿瘤方面，FAPI PET/CT 与 [1?F] FDG PET/CT 的结果存在差异，部分研究显示 FAPI PET/CT 表现更优；在 N 分期方面，FAPI 具有更好的特异性，有助于避免过度治疗。
6. 肉瘤
   肉瘤是一组罕见且异质性的实体肿瘤，涉及软组织和骨，治疗具有挑战性。FAPI 放射性药物在肉瘤诊疗中展现出潜力，[??Ga] FAPI - 46 PET/CT 对低级别肉瘤的摄取更高。在 RPT 方面，[??Y] FAPI - 46、[1??Lu] Lu - FAPI - 2286 等已在肉瘤患者中进行研究，显示出较好的安全性和一定的疗效，不良反应主要与实验室检查结果相关。
7. 中枢神经系统肿瘤
   FAPI 放射性药物在中枢神经系统肿瘤的一大优势是正常脑组织无摄取，TBR 较高。在脑肿瘤患者中，[??Ga] Ga - FAPI - 04 PET/CT 对高级别胶质瘤的检测率更高，TBR 明显高于 [1?F] FDG PET/CT，但在淋巴瘤检测方面未优于 [1?F] FDG PET/CT。不同组织学亚型的胶质瘤对 FAPI 放射性药物的摄取存在差异，IDH 野生型胶质母细胞瘤和高级别 IDH 突变型星形细胞瘤摄取较高，而弥漫性星形细胞瘤摄取较低。FAPI 放射性药物成像还可用于指导脑病变的活检和治疗计划制定，如 [1?F] FAPI PET/CT 在胶质瘤放疗前评估中，虽敏感性较低，但阳性预测值为 100%，有助于判断 MRI 不明确的病变。

讨论

[1?F] FDG PET/CT 在肿瘤学中占据主导地位，但 FAPI 放射性药物在某些情况下可作为其良好的补充。FAPI 靶向肿瘤间质中过表达的 FAP，在炎症或感染导致 [1?F] FDG 缺乏特异性，以及非 [1?F] FDG 亲和性肿瘤的诊疗中具有优势。研究表明，[??Ga] Ga - FAPI - 46 PET/CT 联合增强 CT 在多种恶性肿瘤中的检测率高于 [1?F] FDG PET/CT 联合增强 CT 和单独增强 CT。同时，[??Ga] Ga - FAPI - 04 PET/CT 在检测骨转移方面优于 [1?F] FDG PET/CT，且其 SUVmax 值具有预后价值。

然而，目前关于 FAPI 放射性药物的研究存在样本量较小的问题，尽管有相当比例的前瞻性研究，但新研究的方法学应注重统一程序，以提高不同中心研究结果的可比性、可重复性和再现性。

结论

FAPI 放射性药物具有克服 [1?F] FDG 已知诊断局限性的潜力，在多种实体瘤中呈现出高 TBR，提高了对淋巴结病变和腹膜转移的检测敏感性和特异性，有助于改善患者管理和放疗计划制定，还具有诊疗一体的潜在应用价值。但还需要更多研究来明确这些新型放射性药物在各临床适应证中的精确作用。