天然产物 Hdy-7 靶向 TrxR1/2调控溶酶体生成抑制癌细胞生长

研究人员开展天然产物 Hdy-7 相关研究，发现其靶向 TrxR1/2诱导 ROS 介导的溶酶体生成，抑制癌细胞生长。

　　溶酶体已从主要的降解场所转变为细胞内稳态的动态调节者。氧化还原环境改变的癌细胞可作为癌症治疗的潜在靶点。包含硫氧还蛋白还原酶（TrxRs）的硫氧还蛋白（Trx）系统，是癌症药物开发的一个有前景的靶点。在此，通过鉴定天然产物异沃舒烷内酯（Hdy-7），研究发现 Hdy-7 可通过抑制 TrxRs 引发溶酶体生物发生和自噬。细胞 TrxR 活性的减弱导致活性氧（ROS）积累，ROS 对于 p53 激活以及随后由转录因子 TFEB/TFE3 介导的溶酶体生物发生不可或缺。敲低 TrxR₁/TrxR₂会导致 TFEB/TFE3 激活，进而增加溶酶体生物发生。用 ROS 清除剂 NAC 处理、敲低 p53 或 SESN2，会减弱 TFEB/TFE3 的核转位、溶酶体生物发生和自噬通量，这表明 TrxR₁/TrxR₂-p53-TFEB/TFE3 轴在饥饿以外的应激条件下对维持溶酶体稳态发挥作用。令人惊讶的是，药理学抑制或基因敲除自噬可阻止 Hdy-7 诱导的细胞死亡，这表明 Hdy-7 诱导的自噬对癌细胞有害。该研究揭示了 Hdy-7 通过靶向 TrxR₁/TrxR₂诱导 ROS 介导的溶酶体生物发生，从而抑制细胞生长。这项研究强调了溶酶体作为细胞内稳态调节中枢的重要性，同时也表明它是包括癌症在内的多种溶酶体相关疾病的有吸引力的治疗靶点。