Comparison of PDE?5 inhibitors used in erectile dysfunction with some candidate molecules: A study involving molecular docking, ADMET, DFT, biological target, and activity

为探究治疗勃起功能障碍（ED）新策略，研究人员对比 PDE-5 抑制剂与候选分子，发现 L - 精氨酸等有潜力。

　　勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED），这个看似 “私密” 的问题，却如同一片阴霾，笼罩着众多男性的生活。它可不只是影响男性的性生活那么简单，还会悄无声息地侵蚀他们的自信心，让不少人陷入焦虑、抑郁的情绪漩涡，就连人际关系也深受其害。随着年龄增长，ED 的发病率也逐渐攀升，从 20 - 39 岁男性的 5%，一路飙升到 70 岁以上男性的 70% 。高血压、糖尿病、高胆固醇、吸烟等因素，更是与 ED 紧密相连，让这个问题愈发复杂。

目前，治疗 ED 的常用药物是磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂，可这些药物并非对所有患者都有效。而且，像 L - 精氨酸、瓜氨酸、白藜芦醇、α- 硫辛酸和芦丁等分子，虽然被认为可能对治疗 ED 有帮助，但它们的药理和分子作用却还没有被完全弄清楚。为了给 ED 患者找到更有效的治疗方法，来自土耳其的研究人员开展了一项全面的研究，该研究成果发表在《BMC Urology》上。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，利用 SwissADME 软件和 ADMETlab 3.0 软件，对化合物的理化、分子和药代动力学特性进行分析，评估它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）情况。其次，借助 MolPredictX 和 PASS Online 软件，获取生物靶点和活性数据。然后，运用 Gaussian 09 程序进行密度泛函理论（DFT）计算，通过 PyMOL、AutodockTools 4.2.6、AutoDock Vina 和 Biovia Discovery 等程序开展分子对接研究。

研究结果如下：

1. 药物相似性及药代动力学性质：通过雷达图评估发现，伐地那非、罂粟碱、L - 精氨酸、白藜芦醇、α- 硫辛酸在多个标准上表现出最佳范围；阿朴前列腺素除柔韧性外均符合；瓜氨酸和白藜芦醇除饱和度外符合；芦丁除极性外符合。在药代动力学方面，多数化合物的总极性表面积（TPSA）值符合理想范围，但芦丁超出该范围。此外，部分化合物违反了一些规则，如伐地那非违反 Ghose 规则两次，阿朴前列腺素违反 Veber 规则一次等。生物利用度分数显示，多数化合物表现出中等生物利用度，而芦丁仅为 0.17。
2. 吸收性质：在考察 Caco-2 通透性、Madin-Darby 犬肾（MDCK）细胞培养系统评估的肠道通透性、平行人工膜通透性试验（PAMPA）值、P - 糖蛋白（P-gp）相关值以及人肠吸收（HIA）值等吸收性质相关指标时发现，伐地那非、罂粟碱、白藜芦醇和 α- 硫辛酸具有较好的肠道吸收和通透性；阿朴前列腺素、L - 精氨酸、瓜氨酸和芦丁的肠道通透性较低 。
3. 分布性质：血浆蛋白结合（PPB）和分布容积（VDss）等分布性质数据表明，伐地那非、阿朴前列腺素和罂粟碱在血液中停留时间长且与蛋白质结合紧密；L - 精氨酸和瓜氨酸的游离形式高，可广泛分布于组织 。
4. 代谢性质：对 CYP 3A4、2D6、2C19、2C9 和 1A2 等酶的抑制作用研究显示，不同化合物对这些酶的抑制情况各异。例如，罂粟碱和阿朴前列腺素对 CYP2C9 有显著抑制，白藜芦醇对 CYP1A2 有抑制等 。
5. 排泄性质：清除率（CL）和消除半衰期（T1/2）等排泄性质结果表明，多数化合物有合理的消除时间，部分化合物如阿朴前列腺素、L - 精氨酸和芦丁清除率较低，在体内停留时间较长 。
6. 毒性性质：在评估心脏毒性（hERG 阻滞剂相关指标）、药物性肝损伤（DILI）、AMES 致突变性、大鼠口服急性毒性、FDA 推荐的最大日剂量（FDAMDD）、致癌性、血液毒性和免疫毒性等毒性性质时发现，不同化合物的毒性风险有所不同。如伐地那非存在较高的 hERG 阻断和 DILI 风险，且接近最大推荐日剂量，致癌可能性较高；阿朴前列腺素、L - 精氨酸和瓜氨酸的心血管和肝脏副作用风险较低 。
7. 生物靶点和活性：研究发现，阿朴前列腺素对多种病原体有潜在抑制作用；白藜芦醇和 α- 硫辛酸具有抗病毒和抗寄生虫特性；伐地那非、罂粟碱、L - 精氨酸和芦丁也在对抗特定病原体方面展现出一定潜力 。
8. 分子对接和 DFT 计算：分子对接研究显示，芦丁、白藜芦醇等与关键治疗靶点如 PDE5、NOS 和精氨酸酶 II 有较强的结合亲和力。DFT 计算则表明，不同化合物的电子性质和反应性存在显著差异，如阿朴前列腺素反应性高，芦丁电子稳定性高 。

综合来看，该研究全面分析了多种化合物治疗 ED 的潜力。L - 精氨酸、瓜氨酸、白藜芦醇和 α- 硫辛酸具有良好的肠道吸收和通透性，L - 精氨酸和瓜氨酸组织分布高，且 L - 精氨酸、瓜氨酸和 α- 硫辛酸毒性低，是安全的治疗候选物。虽然白藜芦醇有治疗潜力，但它的毒性风险和代谢相互作用还需要进一步研究。芦丁和白藜芦醇与关键靶点结合作用强，显示出作为 ED 治疗药物的潜力。这项研究为 ED 治疗药物的研发提供了重要的理论依据，有助于推动 ED 治疗领域的发展，为众多患者带来新的希望。