HIV 感染者免疫反应差异与 KEGG 代谢通路的深度探索：潜在诊疗新方向

为探究 HIV 感染者免疫反应与 KEGG 代谢通路关联，研究发现相关通路差异，有望成诊疗新靶点。

　　在全球范围内，HIV 感染如同一场可怕的健康危机，严重威胁着人们的生命与健康。2021 年，全球约有 3840 万人携带 HIV 病毒，更有 65 万人因感染 HIV 引发的艾滋病而失去生命。抗逆转录病毒疗法（ART）的出现，如同黑暗中的曙光，极大地改善了 HIV 感染者的预后，延长了他们的寿命，让艾滋病从曾经的致命绝症逐渐转变为可管理的慢性疾病。然而，仍有大约 10 - 30% 的 HIV 感染者，即便经过多年成功的病毒抑制治疗，体内的 CD4⁺T 细胞数量（一种在免疫系统中起着关键作用的白细胞）也无法恢复到理想水平（CD4⁺T 细胞计数≥350 cells/μL），这一现象被称为免疫无应答。免疫无应答者面临着更高的机会性感染风险和死亡率，可导致他们的健康状况急剧恶化，生命受到严重威胁。但目前，免疫无应答背后的机制却如同迷雾一般，尚未被完全揭开。

与此同时，肠道菌群在 HIV 感染过程中的作用逐渐引起了科学家们的关注。近年来的研究发现，在男男性行为者（MSM）感染 HIV 之前，肠道菌群就可能出现致病性变化。感染 HIV 后，肠道菌群的多样性会下降，而且菌群的种类也会发生改变，比如拟杆菌属被普雷沃菌属替代。此外，已有研究表明，Megamonas、Coprococcus 和 Blautia 等菌属与 HIV 感染者接受 ART 治疗 24 个月后的不同免疫反应相关。然而，肠道菌群影响的京都基因与基因组百科全书（KEGG）代谢通路在 HIV 感染男男性行为者的免疫重建中扮演着怎样的角色，却鲜为人知。

为了深入探索这一未知领域，来自广州医科大学附属广州市第八人民医院、中山大学公共卫生学院（深圳）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《BMC Infectious Diseases》杂志上。

研究人员为了开展这项研究，采取了一系列关键技术方法。他们从广州第八人民医院招募了 HIV 感染的男男性行为者，依据 CD4⁺T 细胞计数和 HIV 病毒载量，将其分为免疫反应不良者（PIR，CD4⁺T 细胞计数 < 350 cells/μL 且 HIV 病毒载量 < 20 copies/mL ）和免疫反应良好者（GIR，CD4⁺T 细胞计数≥350 cells/μL 且 HIV 病毒载量 < 20 copies/mL ）。同时，从当地男男性行为者社区组织招募了 HIV 未感染的男男性行为者作为健康对照（HC）。采集所有参与者的粪便样本，并对样本进行细菌 16S 核糖体 DNA（16S rDNA）基因测序。通过特定软件从 16S rDNA 序列推断出肠道菌群的 KEGG 三级代谢通路。另外，利用流式细胞术检测外周血 CD4⁺T 细胞计数，使用全自动病毒载量分析系统测定血浆 HIV RNA 载量。

下面来看具体的研究结果：

1. 参与者特征：研究共招募了 148 名参与者，其中包括 51 名 HC、41 名 PIR 和 56 名 GIR。HC 的年龄比 PIR 和 GIR 更小。PIR 组的基线 CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞计数、基线 CD4⁺/CD8⁺比值、最新 CD4⁺T 细胞计数以及最新 CD4⁺/CD8⁺比值均低于 GIR 组，但在 BMI、HIV 诊断时间和 ART 治疗时长方面，两组没有显著差异。
2. KEGG 通路差异：通过主坐标分析（PCoA）发现，HC、PIR 和 GIR 三组之间 KEGG 代谢通路存在显著差异，PIR 和 GIR 之间的差异也很明显。这表明不同免疫反应状态下，肠道菌群的 KEGG 代谢通路有着明显不同的特征。
3. 免疫反应状态的判别：研究人员构建随机森林模型，发现逆行内源性大麻素信号通路、泛酸和辅酶 A 生物合成、胆汁分泌、非同源末端连接和胃癌相关的 KEGG 代谢通路，是与治疗结果关联最为重要的五条通路。进一步构建受试者工作特征曲线（ROC）后发现，在区分 PIR 和 GIR 方面，逆行内源性大麻素信号通路表现最佳，其曲线下面积（AUC）达到 0.711。

在研究结论与讨论部分，此次研究揭示了不同免疫反应的 HIV 感染男男性行为者，其 KEGG 代谢通路存在失衡现象。逆行内源性大麻素信号通路、泛酸和辅酶 A 生物合成、胆汁分泌、非同源末端连接和胃癌相关的 KEGG 代谢通路，是区分治疗结果的五条重要通路，其中逆行内源性大麻素信号通路在判别不同免疫反应方面表现最为突出。这一发现意义重大，这些改变的 KEGG 代谢通路有望在未来应用于临床研究，成为开发针对性药物的新靶点，从而提高 ART 治疗 HIV 感染者的有效性。

不过，该研究也存在一定的局限性。例如，仅在单一时间点采集粪便样本，若能在不同时间点进行纵向监测，将更有助于了解 KEGG 代谢通路在 HIV 病情发展中的作用。而且，KEGG 代谢通路的丰度可能受饮食、生活方式和环境等多种因素影响，尽管大部分参与者来自同一城市，饮食习惯相似，但这些因素的潜在影响仍不可忽视。此外，研究未纳入非男男性行为者或女性个体，这可能会限制研究结果的普遍适用性。但无论如何，这项研究为 HIV 感染相关研究开辟了新的方向，为后续探索提供了重要的理论依据和研究思路。