编辑推荐：
研究人员为探究褪黑素（MEL）对丙烯酰胺（ACR）诱导神经毒性的作用，开展实验，发现 MEL 可减轻神经毒性，具重要意义。
研究背景：探寻对抗神经毒性的 “解药”
在我们的日常生活中，丙烯酰胺（ACR）就像一个隐藏的 “健康刺客”。它广泛存在于高温加工的烟草和富含碳水化合物的食物中，在建筑、制造等工业领域也十分常见。人们很容易通过皮肤接触、吸入和摄入等方式接触到它。ACR 不仅被认定为致癌物，与多种癌症的发生有关，还会对肾脏、生殖器官造成损害，引发神经病变。它能突破血脑屏障，在脑组织中引发氧化应激反应，进而导致神经毒性，严重威胁着人们的健康。
目前，尽管对 ACR 诱导神经毒性的机制进行了大量研究，但细胞内应激信号通路仍未完全明晰。内质网（ER）在神经可塑性中起着关键作用，当神经元细胞受到外界刺激时，ER 内未折叠蛋白积累，引发 ER 应激。如果未折叠蛋白反应（UPR）无法解决这种积累，就会激活促进炎症和细胞凋亡的信号通路，可能导致神经退行性疾病。ACR 正是通过诱导 ER 应激，引发炎症和细胞凋亡。
寻找能够对抗 ACR 神经毒性的方法迫在眉睫。褪黑素（MEL）作为一种具有免疫刺激和细胞保护特性的激素，近年来其潜在的神经保护作用受到越来越多关注。它具有抗氧化和抗炎特性，能调节免疫功能，减轻氧化应激诱导的神经元凋亡和变性。基于此，来自 Atatürk University 的研究人员开展了一项研究，旨在探究 MEL 对 ACR 诱导的神经毒性的保护作用，相关研究成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》上。
研究方法：多管齐下探寻真相
研究人员为了深入了解 MEL 对 ACR 诱导神经毒性的影响，采用了多种关键技术方法。首先，选用 50 只健康雄性成年 Sprague Dawley 大鼠，将其随机分为 5 组：对照组、ACR 组、MEL10+ACR 组、MEL20+ACR 组和 MEL20 组。通过腹腔注射给予不同处理，ACR 组给予 50mg/kg 的 ACR，MEL10+ACR 组和 MEL20+ACR 组分别给予 10mg/kg 和 20mg/kg 的 MEL，且在 MEL 注射 1 小时后注射 ACR，MEL20 组给予 20mg/kg 的 MEL，对照组给予生理盐水，持续 14 天。
之后，利用行为学实验检测大鼠的运动活性，评估神经功能是否受到影响。在大鼠处死后，收集脑组织样本，进行生化分析，检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）等氧化应激指标，以及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶活性，还检测了促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）、神经元型一氧化氮合酶（nNOS）、乙酰胆碱酯酶（AChE）和单胺氧化酶（MAO）等的水平。
同时，运用实时荧光定量 PCR 技术检测 GRP78、ATF4、ATF6、sXBP1、CHOP、Bax、Bcl-2 和 Caspase-3 等基因的表达水平，从分子层面探究 MEL 和 ACR 对神经细胞的影响。此外，通过组织病理学检查，观察脑组织的形态学变化，用免疫组化检测 8 - 羟基 - 2 - 脱氧鸟苷（8-OHdG）表达评估 DNA 损伤，用免疫荧光检测胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达评估星形胶质细胞活化情况。
研究结果：褪黑素的 “神奇力量”
- 对体重和运动活性的影响：实验结束时，ACR 组和 MEL10+ACR 组大鼠平均体重明显低于其他组。运动活性测试显示，ACR 组和 MEL10+ACR 组大鼠的刻板、走动、距离和水平运动显著减少，垂直运动也明显降低，表明 ACR 诱导了神经毒性，影响了运动功能和神经行为。而 MEL20+ACR 组和 MEL20 组与对照组无显著差异，说明高剂量 MEL（20mg/kg）能有效减轻 ACR 的神经毒性，保护正常运动活性，且 MEL 呈剂量依赖性发挥保护作用。
- 对氧化应激指标的影响：ACR 组和 MEL10+ACR 组脑组织中 MDA 水平显著高于其他组，GSH 水平显著低于其他组，抗氧化酶 SOD、GPx 和 CAT 活性也明显降低，表明 ACR 诱导了氧化应激。MEL 治疗以剂量依赖方式有效减轻了 MDA 水平的升高，逆转了 GSH 水平的降低，恢复了抗氧化酶活性，高剂量 MEL 处理后的 MEL20+ACR 组和 MEL20 组相关指标与对照组相似。
- 对炎症和神经调节酶的影响：ACR 组和 MEL10+ACR 组促炎介质 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 nNOS 水平显著升高，AChE 和 MAO 活性也明显增加。两种剂量的 MEL 均能剂量依赖性地减轻这些参数的升高，表明 MEL 具有抗炎作用，能减轻 ACR 诱导的神经调节酶异常。
- 对基因表达的影响：ACR 组 GRP78、ATF4、ATF6、sXBP1 和 CHOP 基因表达显著增加，表明 ACR 诱导了 ER 应激。MEL 给药有效抑制了这些基因的增加，高剂量 MEL 处理的 MEL20+ACR 组与对照组基因表达无明显差异。同时，ACR 组 Bax 和 Caspase-3 基因表达增加，Bcl-2 基因表达降低，诱导了神经元凋亡。MEL 剂量依赖性地抑制了 Bax 和 Caspase-3 的增加，促进了 Bcl-2 的表达，减轻了细胞凋亡。
- 对组织病理学和相关蛋白表达的影响：组织病理学检查显示，ACR 组出现严重神经元变性、坏死和血管充血，MEL10+ACR 组有中度神经元变性、轻度坏死和严重充血，MEL20+ACR 组仅有轻度神经元变性和血管充血，对照组和 MEL20 组组织学特征正常。免疫组化和免疫荧光结果显示，ACR 组 8-OHdG 和 GFAP 表达严重增加，分别表明 DNA 损伤和星形胶质细胞活化，MEL10+ACR 组呈中度表达，MEL20+ACR 组呈轻度表达，对照组和 MEL20 组为阴性表达，说明 MEL 能减轻 ACR 诱导的 DNA 损伤和星形胶质细胞活化。
研究结论与意义：开启神经保护的新征程
综合以上研究结果，ACR 确实对神经系统存在显著危害，可引发后肢麻痹、肌肉无力、体重下降、运动活性受损等问题，还会造成脑组织氧化损伤和抗氧化酶活性降低。而褪黑素作为一种强大的抗氧化剂，展现出了令人惊喜的神经保护潜力。它不仅能减轻氧化应激，恢复抗氧化酶水平，还能通过降低促炎细胞因子的表达来抑制神经炎症。更为重要的是，褪黑素可以调节细胞凋亡相关基因的表达，阻止细胞凋亡，维持神经元的完整性，从而有效减轻 ACR 诱导的神经毒性。
这项研究为应对 ACR 诱导的神经毒性提供了新的方向和潜在的治疗策略，让人们看到了褪黑素在保护神经系统免受损伤方面的巨大价值。不过，目前仍需要进一步深入研究，明确褪黑素发挥保护作用的精确机制，优化其治疗神经保护效果的方案，以便未来能够更好地应用于临床，为那些受到神经毒性威胁的患者带来新的希望。相信随着研究的不断深入，我们将在神经保护领域取得更多突破，为人类健康事业做出更大贡献。
