综述:循环肿瘤 DNA:淋巴瘤诊疗的新曙光

【字体: 时间:2025年03月12日 来源:Journal of Hematology & Oncology 29.9

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  为解决淋巴瘤诊疗难题,研究人员探究循环肿瘤 DNA(ctDNA)在淋巴瘤中的应用,发现其有重要诊疗价值。

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  淋巴瘤是一种起源于淋巴细胞和淋巴组织的恶性肿瘤,近年来发病率显著上升。其病理类型复杂多样,不同亚型的临床表现差异很大,这使得准确的分类和个性化治疗变得至关重要。目前,淋巴瘤的诊断金标准是淋巴结或淋巴组织的侵入性病理检查,但对于腹膜后和中枢神经系统等深部肿瘤,这种方法存在局限性,而且活检还可能引发并发症。此外,计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描(PET/CT)虽然在治疗评估和监测中很重要,但无法检测早期的克隆演变和微小残留病(MRD)。
为了攻克这些难题,中国科学院合肥物质科学研究院、中国医科大学附属第一医院、山东大学齐鲁医院等机构的研究人员开展了关于循环肿瘤 DNA(ctDNA)在淋巴瘤中应用的研究。该研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》上,为淋巴瘤的诊疗带来了新的希望。

研究人员主要运用了基于聚合酶链反应(PCR)的方法和下一代测序(NGS)技术。其中,PCR 方法包括 BEAMing(beads, emulsion, amplification, and magnetics)、等位基因特异性寡核苷酸 PCR(ASO-PCR)和数字液滴 PCR(ddPCR)等;NGS 技术则涵盖了全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、癌症个性化深度测序(CAPP-seq)等多种手段。研究涉及多个淋巴瘤患者样本队列,通过对这些样本的检测分析来探究 ctDNA 的作用。

淋巴瘤的分子遗传学特征:淋巴瘤主要分为非霍奇金淋巴瘤(NHL,约占 85 - 90%)和霍奇金淋巴瘤(HL,约占 10 - 15%)。NHL 中又以 B 细胞来源的居多,如弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)等。不同类型的淋巴瘤具有独特的基因变异特征,DLBCL 存在显著的遗传异质性,其致病变异影响 B 细胞分化、受体信号传导、细胞凋亡等多个关键过程;MCL 由 t (11;14)(p13;q32) 易位导致 CCND1 过表达;FL 则常出现 t (14;18)(q32;q21) 易位。这些基因变异为后续研究 ctDNA 在淋巴瘤中的应用奠定了基础。

ctDNA 检测技术:传统的基因组分析在淋巴瘤诊疗中面临挑战,而 ctDNA 分析提供了一种非侵入性的替代方法。基于 PCR 的检测方法成本效益高、周转时间快,BEAMing 可通过微乳液中的磁珠 PCR 扩增和流式细胞术,实现对核苷酸变异的高灵敏度检测和定量;ASO-PCR 利用独特设计的引物检测单核苷酸变异(SNV);ddPCR 能将 DNA 分子分区进行单个 PCR 扩增,实现高灵敏度和绝对定量。NGS 技术则能对 DNA 分子进行大规模平行测序,全面评估突变情况,免疫球蛋白高通量测序(IgHTS)可用于检测 MRD,CAPP-seq 结合独特的条形码策略和生物信息学算法,提高了 ctDNA 检测的灵敏度。

ctDNA 在淋巴瘤诊疗中的应用

  • 疾病负担评估和治疗疗效预测:在 DLBCL 中,治疗前的 ctDNA 水平与疾病负担相关,可预测患者的临床结局。研究表明,基线 ctDNA 水平与总代谢肿瘤体积(TMTV)、国际预后指数(IPI)等指标相关,且对接受标准免疫化疗患者的无事件生存期(EFS)有预测价值。
  • 风险分层和治疗反应监测:ctDNA 在 DLBCL 的风险分层和治疗反应监测中发挥重要作用。通过 ctDNA 分子反应评估,可将患者分为早期分子反应(EMR)和主要分子反应(MMR)等不同风险组,这比治疗前的 ctDNA 水平更能预测患者的预后。在复发 / 难治性(R/R)DLBCL 中,ctDNA 水平也可用于评估治疗反应和预测生存结局。
  • 微小残留病监测:ctDNA 监测为 DLBCL 的 MRD 检测提供了一种非侵入性、无辐射的方法。多项研究显示,ctDNA 监测在检测复发方面比传统影像学更具优势,能够提前数月发现复发迹象,有助于及时干预。
  • 其他淋巴瘤类型中的应用:在其他淋巴瘤类型中,ctDNA 同样具有重要价值。在 MCL 中,治疗前 ctDNA 水平与预后指标相关,且 ctDNA 分析可揭示治疗耐药机制;在 FL 中,ctDNA 可用于筛查基因变异、评估预后和监测疾病复发;在中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)中,ctDNA 分析有助于诊断、监测和预后评估;在周围 T 细胞淋巴瘤(PTCL)中,ctDNA 可用于诊断、监测治疗反应和预测预后;在 HL 中,ctDNA 分析可用于诊断、评估克隆结构和进化,以及监测治疗反应和预测复发。

研究表明,ctDNA 作为一种生物标志物,在淋巴瘤的诊断、风险分层、治疗监测和 MRD 评估等方面具有巨大潜力。它能够通过非侵入性采样提供全面的分子信息,实现对疾病负担、治疗反应和克隆进化的实时跟踪,为淋巴瘤的个性化治疗开辟了新道路。不过,ctDNA 检测要想完全融入常规临床实践,还需克服一些挑战,比如规范预分析工作流程、确定最佳临床阈值以及开发强大的计算方法来处理复杂的数据等。未来,随着技术的不断进步和研究的深入,ctDNA 有望成为淋巴瘤诊疗中不可或缺的工具,进一步提高淋巴瘤患者的治疗效果和生存率。

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