CNV 介导的 ceRNA 网络失调机制揭示弥漫型和肠型胃癌的异质性

为揭示胃癌（GC）异质性，研究人员聚焦 CNV 基因，发现 17 个 DGC 和 22 个 IGC 驱动基因，助力个性化治疗。

　　《CNV 介导的 ceRNA 网络失调机制揭示弥漫型和肠型胃癌的异质性》这一研究成果发表于《Journal of Translational Medicine》。在肿瘤的世界里，胃癌是一位 “狠角色”，它不仅发病率高，还极具 “个性”，弥漫型胃癌（Diffuse Gastric Cancer，DGC）和肠型胃癌（Intestinal Gastric Cancer，IGC）是其主要的两种亚型，它们在病理生理和分子特征上大相径庭。这就好比是两个性格迥异的 “小怪兽”，给胃癌的精准治疗带来了巨大挑战。以往研究虽发现分子相互作用与肿瘤异质性有关，但对基因组改变如何影响 ceRNA 网络及肿瘤异质性了解甚少。为了揭开这背后的秘密，来自哈尔滨医科大学等机构的研究人员踏上了探索之旅。

研究人员运用了多种技术方法。他们从多个数据库收集了胃癌的临床数据、CNV 数据和基因表达数据，像从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库中精心筛选出 85 个 DGC 样本和 191 个 IGC 样本的临床数据。通过一系列复杂的分析流程，构建并可视化相关网络，还利用多种算法进行功能分析、免疫细胞浸润和免疫逃避评分计算等。其中，在识别驱动 CNV 基因时，先筛选高频 CNV 且影响基因表达的候选基因，再构建不同组的 ceRNA 网络进行对比分析。

在研究结果方面，研究人员成功发现了 17 个 DGC 和 22 个 IGC 的驱动 CNV 基因。这些基因就像一个个 “小开关”，通过 ceRNA 网络影响肿瘤微环境（TME），进而导致两种亚型的差异。从基因改变模式来看，DGC 中多数驱动 CNV 基因呈高水平扩增，而 IGC 中部分基因如 MTAP、ITGAV 等存在纯合缺失。

在免疫治疗敏感性上，研究表明 IGC 更敏感。通过 CIBERSORT 量化免疫细胞浸润，发现 IGC 中与免疫细胞浸润相关的驱动 CNV 基因更多；同时，IGC 的 T 细胞功能障碍、T 细胞排斥和 TIDE 评分更低，免疫微环境更有利于免疫治疗。进一步分析发现，IGC 的 IRF2 等基因表达情况与免疫治疗预后相关。

对于 DGC，研究人员也找到了可能有效的治疗策略。分析发现 DGC 中 ZMIZ1 基因与 PD - L1 表达负相关，其高水平扩增可能是免疫治疗效果差的原因之一。将 DGC 分为 INT 和 COD 亚型后，发现 INT 亚型的 PPIF 基因相关 ceRNA 网络富集于 DNA 修复途径，这类患者可能从辅助化疗中获益；而 MTAP 基因高表达的 DGC 患者或许能从靶向治疗中受益。

此外，研究还发现驱动 CNV 基因会导致 DGC 和 IGC 患者在年龄、性别方面的生存差异。比如，IGC 患者中，60 岁及以下人群生存时间更长；男性 DGC 患者预后比男性 IGC 患者差，这可能与单核细胞比例及驱动 CNV 基因表达有关 。

总的来说，这项研究意义重大。它通过多组学分析揭示了不同胃癌亚型的分子机制和 TME 差异，找到了具有预后意义的驱动 CNV 基因，这些基因有望成为免疫治疗或靶向治疗的潜在靶点。不过，研究也存在一些局限，如缺乏真实治疗反应数据，未纳入更多类型数据如表观基因组和蛋白质组数据等。但这一研究仍为胃癌的基础生物学研究提供了新视角，为胃癌患者个性化治疗方案的制定带来了新的希望，相信未来随着研究的不断深入，人类在对抗胃癌这场战斗中会取得更大的胜利。