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为探究结直肠癌（CRC）奥沙利铂耐药机制，研究人员研究发现 USP10/XAB2/ANXA2 轴可促进耐药，为治疗提供新靶点。
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。2022 年，全球有超过 192 万新发病例，90 多万人因它失去生命。对于早期患者，手术是有效的治疗手段，但仍有不少患者在初诊时就已处于转移性阶段，或是后续发展为转移癌，这使得化疗成为 CRC 治疗的关键一环。奥沙利铂为基础的化疗方案（如 FOLFOX 方案，奥沙利铂联合 5 - 氟尿嘧啶和亚叶酸钙）是目前 CRC 的一线化疗选择，可有效缓解晚期患者的病情进展。然而，奥沙利铂耐药问题却严重阻碍了治疗效果，成为导致治疗失败的主要原因。因此，深入探究奥沙利铂耐药的分子机制，寻找潜在的生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。
中国医科大学的研究人员针对这一难题展开研究，相关成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。研究表明，USP10/XAB2/ANXA2 轴在 CRC 细胞的增殖、DNA 损伤修复以及奥沙利铂耐药过程中发挥着关键作用，为提高奥沙利铂在 CRC 治疗中的疗效提供了潜在的治疗靶点。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了公共数据集进行分析，以确定潜在的致癌基因；通过免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）对人组织中 XAB2 的表达进行验证；使用 RNA 测序（RNA - seq）和染色质免疫沉淀测序（Chromatin Immunoprecipitation sequencing，ChIP - seq）来识别 XAB2 的靶基因；利用蛋白质免疫共沉淀（Co - immunoprecipitation，Co - IP）和质谱技术鉴定与 XAB2 相互作用的蛋白质；此外，还进行了体内异种移植实验来评估相关基因对肿瘤生长的影响。
研究结果如下：
- XAB2 在结直肠癌中高表达且与不良预后相关：通过分析多个公共数据集，研究人员发现 XAB2 在 CRC 中高表达。这一结果在多个数据库（如 TCGA 数据库）以及多种实验方法（qRT - PCR、western blot 分析、IHC 等）中得到验证。进一步研究发现，高表达的 XAB2 与患者更高的 T 分期、TNM 分期相关，且患者的总生存期（Overall Survival，OS）和无进展生存期（Progression - Free Survival，PFS）更短，表明 XAB2 是 CRC 患者 OS 的潜在预测生物标志物。
- XAB2 促进结直肠癌细胞增殖：研究人员通过在不同 CRC 细胞系中敲低或过表达 XAB2，进行体外和体内实验。结果显示，XAB2 敲低显著抑制细胞增殖，而 XAB2 过表达则促进细胞增殖。在体内实验中，敲低 XAB2 的细胞形成的肿瘤生长受到抑制，而过表达 XAB2 的细胞形成的肿瘤生长加快，且相关指标（如 Ki67 阳性细胞和 PCNA 阳性细胞的比例）也进一步证实了 XAB2 对肿瘤生长的促进作用。
- XAB2 通过促进 DNA 损伤修复增加结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性：基于基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）提示 XAB2 与凋亡和 DNA 损伤修复有关，研究人员假设 XAB2 可能影响 CRC 细胞对奥沙利铂的反应。实验结果表明，XAB2 敲低增加了 CRC 细胞对奥沙利铂的敏感性，而过表达则使细胞更耐药。通过检测 DNA 损伤标记物 γH2AX 以及进行碱性彗星实验，发现 XAB2 敲低增加了细胞对奥沙利铂诱导的 DNA 损伤的敏感性，而过表达则减轻了这种损伤，说明 XAB2 可促进 DNA 损伤修复，进而增强 CRC 细胞对奥沙利铂的耐药性。
- ANXA2 是 XAB2 的靶基因并介导其促癌作用：利用 RNA - seq 和 ChIP - seq 技术，研究人员确定 ANXA2 是 XAB2 的潜在转录靶基因。后续实验证实，XAB2 可通过结合 ANXA2 的启动子激活其转录，从而促进 CRC 细胞的增殖和 DNA 损伤修复，增加细胞对奥沙利铂的耐药性。敲低 ANXA2 可逆转 XAB2 过表达对 CRC 细胞增殖和奥沙利铂耐药性的影响。
- USP10 与 XAB2 相互作用并稳定其蛋白表达：质谱分析和 Co - IP 实验表明，USP10 与 XAB2 相互作用。奥沙利铂处理可使 USP10 核转位并增加其核表达，且 USP10 通过其 N 端区域（氨基酸 1 - 100）与 XAB2 结合。进一步研究发现，USP10 通过去泛素化作用稳定 XAB2 的蛋白表达，其作用位点为 XAB2 的 K593 位点，去除的是 K48 - 连接的多聚泛素化修饰。
- USP10 通过稳定 XAB2 促进结直肠癌增殖、奥沙利铂耐药和 DNA 损伤修复：敲低 USP10 可抑制 CRC 细胞的增殖、降低细胞对奥沙利铂的耐药性并增加奥沙利铂诱导的 DNA 损伤，而过表达 XAB2 可逆转这些效应。这表明 USP10 通过稳定 XAB2，促进了 CRC 细胞的增殖、奥沙利铂耐药和 DNA 损伤修复。
综上所述，本研究揭示了 XAB2 在 CRC 中的重要作用，它直接结合 ANXA2 启动子并调节其转录活性，进而调控 CRC 细胞的增殖、DNA 损伤修复和奥沙利铂耐药。同时，研究还发现这一调控机制受 USP10 通过对 XAB2 的去泛素化调节。奥沙利铂处理可增加 USP10 核表达，使其去泛素化 XAB2，稳定 XAB2 蛋白。该研究为理解 CRC 的发病机制和奥沙利铂耐药机制提供了新的视角，突出了靶向 USP10/XAB2/ANXA2 轴增强 CRC 对奥沙利铂敏感性的潜力，为 CRC 的治疗提供了新的治疗策略和潜在靶点，具有重要的临床意义。然而，研究也存在一定的局限性，如未在人组织水平评估 XAB2 介导的奥沙利铂单药耐药性，以及 USP10 的 N 端区域与 XAB2 相互作用的具体机制尚不清楚，这些都为后续研究指明了方向。
