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为探究断奶后隔离（PWI）对小鼠抑郁的影响，研究人员以小鼠为对象，发现雌性更易感，且 D1R 激动剂有缓解作用。
抑郁症是全球范围内导致残疾的重要原因，尤其在青少年群体中发病率较高。青春期是个体神经发育成熟的关键时期，这一阶段发生的社会忽视、同伴排斥和社会隔离等经历，会显著增加青少年患抑郁症和焦虑症的风险。多巴胺（DA）系统在调节情绪、动机和奖励处理等方面发挥着重要作用，其所在的前额纹状体（FS）回路与抑郁症密切相关。同时，神经炎症与 DA 系统之间存在复杂的相互作用，炎症会影响 DA 受体的表达和功能，而 DA 信号也能调节神经炎症反应，但二者在抑郁症中的具体作用机制仍不明确。
为了深入探究炎症与 DA 系统在经历青春期社会隔离小鼠的 FS 回路中的相互作用，国立成功大学的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Behavioral and Brain Functions》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是行为学测试，包括强迫游泳测试（FST）和蔗糖偏好测试（SPT），用于评估小鼠的抑郁样行为；二是免疫组化，通过对特定脑区的微胶质细胞标记物 Iba1 进行免疫染色，来检测微胶质细胞的激活程度；三是 Western blot，用于分析蛋白表达水平；四是实时荧光定量 PCR（RT-PCR），用于检测基因表达变化；五是细胞培养，培养 BV2 微胶质细胞进行体外实验。
研究结果如下：
- PWI 对小鼠抑郁样行为的影响具有性别差异：研究人员对不同性别的小鼠进行不同时长的 PWI 处理后发现，8 周 PWI 显著影响了小鼠的蔗糖偏好，使雌性和雄性小鼠的蔗糖偏好均降低；在 FST 测试中，8 周 PWI 仅使雌性小鼠的不动时间显著增加，而雄性小鼠无明显变化。这表明青春期雌性小鼠在经历 8 周 PWI 后，比雄性小鼠更易表现出抑郁样行为。同时，研究还发现动情周期对 FST 结果无明显影响，说明 PWI 诱导的抑郁行为与动情周期无关。
- PWI 导致 FS 区域微胶质细胞激活：对经历 8 周 PWI 的小鼠的 FS 区域（内侧前额叶皮质（mPFC）、尾状核 / 壳核（CPu）和伏隔核（NAc））进行检测，发现 PWI 使雌性小鼠 mPFC 和 CPu 区域的 Iba1+面积和细胞密度显著增加，在 NAc 区域也有增加趋势，但在雄性小鼠中未观察到这些变化。进一步分析发现，FST 中不动时间与 FS 相关区域的 Iba1+面积和细胞密度呈正相关，其中 mPFC 区域的相关性最强。这表明微胶质细胞的激活，尤其是 mPFC 区域的激活，与抑郁行为的表达有关。
- mPFC 注射 SKF 缓解 PWI 诱导的局部微胶质细胞激活和抑郁样行为：研究人员检测了 PWI 小鼠 mPFC 中 D1R 和 D2R 的表达水平，发现 8 周 PWI 和性别对 D2R 水平有显著影响，雌性小鼠 D2R 水平显著升高，而 D1R 水平无明显变化，导致 PWI 雌性小鼠 D1R/D2R 比值有降低趋势。为调节这一比值，研究人员向 PWI 雌性小鼠 mPFC 中注射 D1 样多巴胺受体激动剂 SKF-81297（SKF）。结果显示，SKF 显著缓解了 PWI 诱导的 FST 不动时间增加、mPFC 中 Iba1+面积和细胞密度增加；但在未隔离的正常小鼠中，SKF 会导致 FST 不动时间增加和 mPFC 中 Iba1+总面积增加。
- SKF 调节 BV2 微胶质细胞炎症反应：在体外实验中，研究人员对 BV2 微胶质细胞进行研究。LPS 刺激后，细胞中 D1R 和 D2R 的 mRNA 水平显著增加，D5R 表达不变，D1R/D2R 比值降低。进一步研究发现，SKF 在 LPS 或 TNF 刺激的细胞中，能抑制 p38、ERK 和 JNK 的磷酸化，减少 IL-6 和 TNF 的产生；但在未受刺激的细胞中，SKF 会诱导 p38 和 ERK 的磷酸化，增加 IL-6 和 TNF 的分泌。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实了青春期社会隔离对雌性小鼠的影响更为显著，雌性小鼠更易出现抑郁样行为和 FS 区域微胶质细胞激活，且 mPFC 区域微胶质细胞激活与抑郁行为严重程度呈正相关。向 mPFC 中注射 SKF 可减轻微胶质细胞激活和抑郁症状，表明刺激 D1 样多巴胺受体信号通路在缓解社会隔离诱导的神经炎症和抑郁症方面具有潜在的应用前景。然而，SKF 在正常 D1R/D2R 平衡状态下可能会产生副作用，如在未隔离小鼠中诱导微胶质细胞激活和抑郁样行为，这提示在将其作为治疗手段时，需要进一步评估潜在风险。此外，该研究也存在一些局限性，如行为测试方法的有效性、体内受体表达的直接验证以及对其他细胞类型作用的忽视等，这些都为后续研究提供了方向。总体而言，该研究为理解青春期社会隔离与抑郁症之间的关系以及开发新的治疗策略提供了重要依据。
