揭秘 1 型糖尿病之谜：谷胱甘肽过氧化物酶 1 在胰岛细胞中的独特表现

为探究 1 型糖尿病（T1D）中人类胰岛 β 细胞抗氧化能力，研究人员对比不同供体胰岛细胞中谷胱甘肽过氧化物酶 1（GPX1）表达，发现其分布和强度存在异质性，且与疾病及自身抗体状态无关，为 T1D 研究提供新视角。

　　在人体的 “健康工厂”—— 胰腺中，胰岛 β 细胞如同勤劳的 “小工匠”，负责生产胰岛素，维持血糖的稳定。然而，在 1 型糖尿病（T1D）这个 “捣蛋鬼” 的侵袭下，β 细胞却陷入了危机。T1D 是一种自身免疫性疾病，在患病过程中，β 细胞会被免疫系统错误地攻击、破坏。更为棘手的是，在疾病确诊前，还有一段无症状的漫长阶段，β 细胞会悄然出现功能障碍。

为什么 β 细胞如此 “脆弱”，容易成为免疫系统攻击的目标呢？研究发现，这可能与细胞内的氧化应激有关。活性氧（ROS）在细胞内就像一把 “双刃剑”，适量时能参与正常的生理信号传导，但一旦积累过多，就会变成 “破坏分子”，损伤细胞的蛋白质、脂质和 DNA，干扰 β 细胞的正常功能，甚至引发内质网（ER）应激。而谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）作为细胞内的 “抗氧化卫士”，能够清除过氧化氢（H?O?）等 ROS，保护细胞免受损伤。其中，GPX1 是 GPX 家族中的重要成员。

此前的研究发现，小鼠胰岛中表达的 ROS 清除酶，如 GPX、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶的水平较低。但令人疑惑的是，人类 β 细胞在 T1D 过程中是否也存在类似的抗氧化酶缺陷，或者它们具有更强的内在抗氧化能力呢？而且，关于 GPX1 在不同病程 T1D 患者以及非糖尿病患者（包括胰岛细胞自身抗体阳性和阴性）的胰岛细胞中的表达情况，我们知之甚少。为了解开这些谜团，来自奥克兰大学（University of Auckland）等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cell and Tissue Research》杂志上。

研究人员为了开展这项研究，运用了多种关键技术方法。他们获取了来自不同渠道的珍贵样本，包括 4 名新诊断 T1D 患者的胰腺活检标本、22 例由糖尿病胰腺器官捐赠网络（nPOD）提供的尸体胰腺标本以及 1 例来自埃克塞特档案糖尿病生物样本库（EADB）的尸体胰腺标本。研究采用了优化的三重标记免疫组化技术，通过该技术可以同时检测 GPX1、胰岛素和胰高血糖素在胰腺组织中的表达和定位。

下面来看看具体的研究结果：

1. 免疫组化特异性：通过一系列实验，研究人员验证了兔抗 GPX1 抗体的特异性。当用抗体稀释液或正常兔 IgG 替代抗 GPX1 时，胰岛细胞及周围区域没有染色；而加入抗 GPX1 后，能观察到胰岛细胞的染色，并且在已知表达 GPX1 的肝癌、乳腺癌和肺癌组织切片中也能检测到阳性染色。
2. 胰岛素阳性胰岛的百分比：在非糖尿病自身抗体阴性和阳性组中，所有胰岛均为胰岛素阳性；而在糖尿病组（1 组和 4 组）中，胰岛素阳性胰岛的比例分别为 26.99% 和 17.83%。
3. GPX1 在胰岛细胞中的分布和定位：研究观察到，GPX1 阳性胰岛细胞的分布和染色强度在不同供体之间以及同一供体内的不同胰岛之间都存在差异。在胰岛细胞中，主要存在两种 GPX1 表达模式：模式 1 表现为大多数胰岛细胞有不同程度的染色（从很弱到强）；模式 2 则是少数胰岛细胞强染色，而大多数细胞染色较弱或阴性。这种表达模式与糖尿病状态无关。
4. 分析四个研究组中胰岛的总体 GPX1 染色模式：在新诊断糖尿病组（1 组）中，胰岛素阳性和阴性胰岛中，模式 1 和模式 2 的比例没有显著差异；但在长期糖尿病组（4 组）中，胰岛素阳性胰岛中两种模式的比例存在显著差异。
5. 分析各研究组中单个胰岛素和胰高血糖素细胞的 GPX1 染色强度：在不同研究组的不同病例中，胰岛素细胞和胰高血糖素细胞的 GPX1 染色强度表现各异。总体来说，除了个别病例，大多数情况下，胰高血糖素细胞中 GPX1 的染色强度比胰岛素细胞更强。
6. 各研究组中 β 细胞和胰高血糖素细胞的 GPX1 染色强度累积百分比：在 1、2、3 组中，胰岛素细胞中 GPX1 染色缺失的比例高于胰高血糖素细胞；在所有四组中，中等至强染色强度的 GPX1 在胰高血糖素细胞中的比例均高于 β 细胞；在 4 组中，β 细胞和胰高血糖素细胞中中等强度 GPX1 染色的比例存在显著差异 。

综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。首先，研究人员证实了 GPX1 在人类胰岛细胞中的分布比之前报道的更广泛，除了在部分胰高血糖素细胞中表达，在 β 细胞中也有表达，且呈现出异质性染色，这与以往小鼠实验结果不同，为理解人类胰岛细胞的抗氧化机制提供了新的视角。其次，研究发现 β 细胞中 GPX1 的表达强度普遍低于胰高血糖素细胞，这或许暗示 β 细胞清除 H?O?的能力较弱，使其更容易受到氧化损伤，这可能是 β 细胞在 T1D 中易被破坏的原因之一。此外，研究中观察到的两种 GPX1 免疫反应模式，虽然其生理意义尚不明确，但为后续研究提供了新的方向。未来，针对 T1D 早期，若能将 GPX1 或其模拟物靶向递送至 β 细胞，或者通过药物增强 GPX1 的表达，或许能够减缓 β 细胞的破坏，为 T1D 的治疗带来新的希望。不过，研究也存在一些局限性，如样本数量较少、仅分析了胰腺尾部区域、免疫组化技术存在一定局限性等。但这并不影响该研究为 T1D 领域的研究提供重要线索和方向，相信后续的研究将进一步完善我们对 T1D 发病机制的理解，推动相关治疗手段的发展。