基于药效团信息生成模型加速生物活性配体的发现

研究人员为解决生成模型生成化合物新颖性不足问题，开发 TransPharmer 模型，发现新型生物活性配体，助力药物研发。

　　在药物研发的世界里，寻找具有生物活性的配体就像是在茫茫大海中捞针。深度学习驱动的生成模型原本是药物研发的得力助手，然而，它们却存在一些让人头疼的问题。比如，生成的化合物结构新颖性有限，很难给药物化学家带来新的灵感。就像在一场创意比赛中，选手总是拿出相似的作品，缺乏新鲜感。而且，这些模型生成的生物活性化合物的新颖性也一直饱受争议。在这样的背景下，为了找到更有效的药物研发方法，北京大学定量生物学中心等机构的研究人员开展了一项重要研究。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为药物研发领域带来了新的希望。

研究人员开发了一种名为 TransPharmer 的生成模型，它将基于配体的可解释药效团指纹与基于生成预训练变换器（GPT）的框架相结合，用于从头生成分子。这种模型就像是一个拥有特殊技能的工匠，能够根据药效团信息，打造出结构独特且具有生物活性的配体。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在数据处理上，使用了 GuacaMol 数据集等多个数据集，为模型训练提供丰富素材。在模型构建方面，通过特定的算法将分子图转化为药效团特征的完全连接图，提取药效团指纹，并采用类似 GPT 的架构构建 TransPharmer 模型。在化合物筛选与评估阶段，利用分子对接、分子动力学（MD）模拟等技术对生成的化合物进行筛选和活性评估。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• 药效团约束分子生成：在药效团约束的分子生成任务中，包括从头生成和支架扩展任务，TransPharmer 模型表现出色。与 LigDream、PGMG、DEVELOP 等基线模型相比，它生成的分子与目标药效团的相似性更高。例如，在从头生成任务中，TransPharmer - 1032bit 模型的药效团相似性得分达到 0.60，而 LigDream 仅为 0.47；在支架扩展任务中，TransPharmer - 1032bit 模型的药效团相似性得分达到 0.754，DEVELOP 仅为 0.231。这表明 TransPharmer 模型能更好地根据药效团信息生成符合要求的分子。
• 探索局部化学空间：研究人员将 TransPharmer 的探索模式与分子相似性约束方法进行对比。以 Onvansertib 为起始化合物，结果发现 TransPharmer 可以探索出与起始化合物拓扑结构不同但药效团相似的分子，而分子相似性约束方法如 STONED 生成的分子要么在结构和药效团上都与起始化合物相似，要么都不相似。这说明 TransPharmer 为探索化学空间提供了新的方向，有助于发现结构独特的分子。
• DRD2 案例研究：针对 DRD2 靶点，研究人员进行了回顾性实验。将已知的 DRD2 活性配体分为训练集和测试集，用训练集的活性配体编码成 72 位药效团指纹，让 TransPharmer 模型生成分子。结果发现，模型在以训练集活性配体为条件时，重新发现了 4.95% 未见过的活性配体，而以无关分子为条件时仅为 0.88%。这表明 TransPharmer 有能力发现结构新颖的活性配体。
• PLK1 案例研究：以 PLK1 为靶点，研究人员用 Onvansertib 的 72 位药效团指纹引导 TransPharmer 模型生成化合物。经过一系列筛选，最终合成了 4 种化合物进行测试。其中 3 种化合物对 PLK1 的抑制活性 IC₅₀小于 1 μM，最有效的 IIP0943 的 IC₅₀值为 5.1 nM，与参考抑制剂 Onvansertib 的 4.8 nM 相当。而且 IIP0943 对 PLK1 具有高选择性，在 HCT116 细胞增殖实验中也表现出亚微摩尔级的抑制活性。

在研究结论与讨论部分，TransPharmer 模型展示出了强大的能力，它不仅在生成符合药效团要求的分子方面表现优异，还能探索新的化学空间，发现结构新颖且具有生物活性的配体。不过，研究也存在一些潜在的偏差，比如在分子生成、虚拟筛选和人工检查等环节可能受到多种因素影响。同时，模型的可控性和可解释性也有进一步提升的空间。但总体而言，TransPharmer 为药物研发提供了一种有前景的工具，有助于加速新型药物的发现，为未来的药物研发开辟了新的道路。