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为探究肿瘤相关巨噬细胞（TAM）对 ImmTAC 活性的影响，研究人员开展研究，发现 Tebentafusp 可重塑肿瘤微环境，联合 IL-2 能增强疗效。
在肿瘤治疗的 “战场” 上，免疫疗法一直是备受瞩目的 “明星”。T 细胞接合器（T cell engagers）作为免疫疗法的新兴力量，能引导 T 细胞精准识别并消灭肿瘤细胞。其中，Tebentafusp 作为一种免疫动员单克隆 T 细胞受体抗癌分子（ImmTAC），在治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）方面展现出一定潜力。然而，肿瘤免疫微环境（TME）却像是隐藏在暗处的 “敌人”，极大地影响着免疫疗法的效果。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是 TME 中数量众多的免疫细胞，它就像一把 “双刃剑”，在肿瘤发展中扮演着复杂的角色。在葡萄膜黑色素瘤中，TAM 主要以促肿瘤的 M2 表型存在，与患者预后不良相关。但目前 TAM 对 ImmTAC 活性的影响尚不明确，这也成为了免疫治疗路上的 “绊脚石”。为了攻克这一难题，来自 Immunocore Ltd 等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。他们收集了葡萄膜黑色素瘤患者的肿瘤活检样本，包括来自 IMCgp100 - 102 研究（NCT02570308）的样本用于免疫组化分析，以及来自 IMCgp100 - 202 研究（NCT03070392）的样本用于单细胞 RNA 测序。同时，从健康个体的外周血中分离出 T 细胞和单核细胞，并培养多种细胞系用于体外实验。在实验过程中，运用了免疫组化、免疫荧光、bulk RNA 测序、单细胞 RNA 测序、流式细胞术等技术，从不同层面深入探究 TAM 与 ImmTAC 之间的关系。
研究结果如下：
- 促肿瘤巨噬细胞抑制 ImmTAC 重定向的 T 细胞激活和杀伤：研究人员建立了共培养模型，将表达靶抗原的癌细胞系、健康的原代人 T 细胞和分化为促肿瘤 M2 表型的自体单核细胞来源的巨噬细胞共同培养。结果发现，M2 巨噬细胞能剂量依赖性且接触依赖性地抑制 ImmTAC 介导的肿瘤杀伤。在转录水平上，M2 巨噬细胞的存在显著影响了 ImmTAC 重定向 T 细胞的转录组，下调了 CD8+ T 细胞激活和增殖相关基因。
- 巨噬细胞抑制的机制：通过 Transwell 实验，研究人员发现 M2 巨噬细胞对 ImmTAC 重定向 T 细胞的抑制作用是接触依赖性的，且不依赖于单个已知的检查点受体相互作用。阻断常见的检查点受体和 M2 巨噬细胞分泌的免疫抑制因子，都无法逆转这种抑制作用。
- IL-2 预处理增强 ImmTAC 疗效：研究人员发现，IL-2 预处理 T 细胞可增强 ImmTAC 重定向的肿瘤杀伤能力，并克服促肿瘤巨噬细胞的抑制作用。IL-2 预处理的 T 细胞对 M2 巨噬细胞的抑制更具抗性，在转录组水平上，M2 巨噬细胞对 IL-2 预处理的 ImmTAC 重定向 T 细胞的影响较小。
- 联合治疗诱导巨噬细胞重编程：在高效应 T 细胞与 M2 巨噬细胞比例（E:M2）的情况下，ImmTAC 重定向可诱导 M2 巨噬细胞向 M1 巨噬细胞重编程，IL-2 预处理的 T 细胞能使这种重编程更明显。转录组分析也证实了 M2 巨噬细胞在 ImmTAC 重定向 T 细胞作用下向 M1 巨噬细胞的重编程。
- TAM 与 T 细胞比例影响临床结局：对接受 Tebentafusp 治疗的 mUM 患者的肿瘤活检进行分析，发现高 CD163+ TAM 与 CD3+ T 细胞比例与较短的总生存期（OS）相关，且患者肿瘤缩小程度较小。同时，在患者肿瘤中也观察到了 TAM 与 T 细胞的直接相互作用。
- Tebentafusp 诱导巨噬细胞基因表达改变：对 mUM 患者肿瘤活检进行基因集富集分析和单细胞 RNA 测序，发现 Tebentafusp 治疗可诱导巨噬细胞基因表达发生改变，使 M1 巨噬细胞相关基因富集，促进巨噬细胞向抗肿瘤表型重编程。
研究结论与讨论部分指出，本研究明确了 TAM 在 ImmTAC 介导的肿瘤杀伤中的作用，发现 IL-2 预处理联合 ImmTAC 重定向 T 细胞，可有效对抗 TAM 介导的免疫抑制，并促使 TAM 向抗肿瘤表型重编程。这一发现有助于解释之前关于 TAM 在葡萄膜黑色素瘤中预后作用的矛盾结论，强调了 TAM 与 T 细胞比例在决定临床对 ImmTAC 免疫治疗反应中的重要性。同时，为 Tebentafusp 与 IL-2 联合治疗的临床评估奠定了基础，有望为转移性葡萄膜黑色素瘤患者带来更有效的治疗方案，推动肿瘤免疫治疗领域的发展。
