综述：肿瘤微环境中的细胞死亡：解锁癌症治疗新策略

为探索癌症治疗新策略，研究人员探究肿瘤微环境（TME）中细胞死亡机制，助力癌症研究与治疗发展。

　　肿瘤，这个令人闻风丧胆的 “健康杀手”，一直以来都是医学领域的重点攻克对象。在癌症的世界里，肿瘤细胞就像一群疯狂生长的 “叛逆者”，不断地增殖、扩散，严重威胁着人类的生命健康。目前，常见的癌症治疗方法，如化疗、放疗等，虽然能够在一定程度上杀死肿瘤细胞，缓解病情，但肿瘤细胞却十分狡猾，它们常常会对这些治疗产生耐药性，导致治疗效果大打折扣。此外，肿瘤细胞所处的肿瘤微环境（TME），就像是它们的 “避风港”，这个复杂的环境不仅为肿瘤细胞提供了生存和发展的条件，还影响着治疗的效果。因此，深入了解肿瘤微环境中细胞死亡的机制，寻找新的治疗靶点，成为了癌症治疗领域亟待解决的问题。

为了揭开肿瘤微环境中细胞死亡的神秘面纱，来自华大基因、广东省人类疾病基因组重点实验室、杭州医学院华大组学中心等机构的研究人员展开了深入的研究。他们的研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为癌症治疗带来了新的希望。

在研究过程中，研究人员主要运用了高通量测序技术，包括批量 RNA 测序（RNA-seq）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等。同时，他们还结合了生物信息学分析方法，对大量的数据进行处理和解读。此外，研究人员通过构建多种细胞死亡相关的模型，如自噬相关风险预测模型、坏死性凋亡相关 lncRNA 模型等，来深入探究细胞死亡的机制和影响。在实验过程中，使用了多种肿瘤细胞系和动物模型，以及来自多个数据库的样本队列，如 TCGA 队列、GEO 队列等，以确保研究结果的可靠性和普遍性。

肿瘤中的细胞死亡方式

1. 自噬（Autophagy）：自噬是细胞内高度保守的过程，能将细胞质成分包裹进双层膜囊泡（自噬体），再经溶酶体降解，维持细胞内环境稳定。不过，自噬在肿瘤中的作用具有两面性。早期它可抑制肿瘤细胞生长，但晚期却可能引发耐药，帮助肿瘤细胞存活。例如，SBP - 7455 可抑制 ULK1 介导的保护性自噬，进而抑制转移性乳腺癌细胞生长；ABTL0812 则能促进肺癌和胰腺癌细胞的自噬依赖性细胞死亡。
2. 凋亡（Apoptosis）：凋亡是一种程序性细胞死亡，具有典型的形态学改变。它存在内在和外在两条主要途径。然而，肿瘤细胞有时会对凋亡产生抗性，逃避治疗。像 Oblimersen sodium 作为 BCL2 反义寡核苷酸，能诱导细胞凋亡，用于治疗慢性髓性白血病；还有一些针对 BCL2 家族、XIAP 等的小分子抑制剂也展现出了临床潜力。
3. 坏死性凋亡（Necroptosis）：坏死性凋亡是一种程序性坏死，比凋亡更具促炎性。它可由多种信号通路诱导，在肿瘤微环境中作用复杂。一方面，它能诱导肿瘤细胞死亡，激活免疫反应；另一方面，也可能营造免疫抑制环境，促进肿瘤生长。已有不少小分子化合物被发现可诱导坏死性凋亡，如多肽 Su - X、线粒体复合体 I 抑制剂 arctigenin 等，但相关疗法大多还处于研究阶段。
4. 焦亡（Pyroptosis）：焦亡在先天免疫和炎症中发挥重要作用，可通过经典或非经典途径调节。它与多种癌症相关，对肿瘤的影响因多种因素而异。例如，甲氨蝶呤可诱导胆管癌细胞焦亡，激活免疫细胞；二甲双胍能在多种肿瘤细胞中诱导焦亡。
5. 铁死亡（Ferroptosis）：铁死亡是依赖铁的调节性细胞死亡，由脂质活性氧（ROS）积累引发。它可增强抗肿瘤免疫，与肿瘤免疫治疗效果相关。RSL3、erastin 等可诱导铁死亡，一些临床研究也证实了他汀类药物能促进铁死亡，抑制肿瘤细胞增殖。
6. 铜死亡（Cuproptosis）：铜死亡是由铜过载诱导的新型细胞死亡方式。肿瘤细胞常调节铜水平以维持增殖，血清铜离子水平在多种癌症患者中显著升高。铜离子载体，如二硫仑（DSF），可诱导铜死亡，抑制肿瘤生长，一些纳米颗粒也能通过诱导铜死亡发挥抗肿瘤作用。

细胞死亡对肿瘤微环境的影响

不同的细胞死亡方式会对肿瘤微环境产生不同的影响。自噬在肿瘤细胞中的作用具有争议性，它既可能促进免疫细胞浸润，也可能抑制抗肿瘤免疫反应。凋亡虽被认为是非免疫原性的，但凋亡过程中释放的信号会影响肿瘤微环境中其他细胞的行为。坏死性凋亡可增强免疫原性，但也可能促进肿瘤血管生成和转移。焦亡能诱导炎症反应，激活免疫细胞，但长期的焦亡也可能促进肿瘤生长。铁死亡在不同阶段对肿瘤微环境的影响不同，早期具有免疫原性，晚期则可能抑制免疫反应。铜死亡可通过调节 PD - L1 表达等方式影响肿瘤的免疫逃逸和进展。

高通量测序技术在细胞死亡研究中的应用

高通量测序技术为细胞死亡研究提供了有力的工具。通过对自噬相关基因的分析，构建了风险预测模型，可用于预测胃癌患者的预后和免疫治疗反应。对于凋亡研究，虽然其相关基因在单细胞 RNA 测序数据中表达较弱，但新兴技术如空间转录组学和半胱天冬酶活性标记的整合，可能为其带来新的研究方向。在坏死性凋亡研究中，通过构建相关 lncRNA 模型，可预测胃癌患者的预后和肿瘤的冷热特征。针对焦亡，通过分析相关基因的表达，可对卵巢癌、膀胱癌等患者进行风险分层和分子亚型分类。铁死亡研究中，利用基因集变异分析（GSVA）等方法，构建了预后模型，有助于了解其在肿瘤中的作用。铜死亡研究中，通过整合单细胞和批量 RNA 测序数据，构建了预后模型，为癌症的诊断和治疗提供了参考。

研究人员通过对肿瘤微环境中细胞死亡机制的深入研究，揭示了多种细胞死亡方式的特点、调控机制以及它们在肿瘤发生、发展和治疗中的作用。这些发现为癌症治疗提供了新的靶点和策略，有助于开发更有效的治疗方法，提高癌症患者的生存率和生活质量。同时，高通量测序技术的应用也为细胞死亡研究带来了新的视角和方法，未来有望进一步深入探究肿瘤微环境中细胞死亡的奥秘，为癌症治疗开辟新的道路。不过，目前部分研究成果仍处于基础研究或临床前阶段，未来还需要更多的临床研究来验证这些发现的有效性和安全性，从而真正将这些研究成果转化为临床实践，造福广大癌症患者。