评估组蛋白 H4 赖氨酸 5 乳酸化作为乳腺癌新型生物标志物的研究

为探究组蛋白 H4 赖氨酸 5 乳酸化（H4K5lac）在乳腺癌中的作用，研究人员检测其表达，发现它或可作乳腺癌生物标志物。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，癌症就像一群捣乱的 “小怪兽”，而乳腺癌则是其中尤其 “嚣张” 的一只，严重威胁着女性的健康。据 Global Cancer Statistics 数据显示，2020 年全球约有 226 万例新增乳腺癌病例，它在所有癌症中发病率最高。乳腺癌的发病机制极为复杂，涉及肿瘤微环境（TME）内多因素、多步骤、多基因的共同调控，就像一团乱麻，让科研人员们绞尽脑汁。

近年来，随着分子生物学技术的进步，人们发现了许多与乳腺癌相关的基因和蛋白，可这团 “乱麻” 还有很多未解之谜。在肿瘤的发生发展过程中，组蛋白或非组蛋白赖氨酸（K）的翻译后修饰（PTM）起着关键作用。2019 年，科研界有了一个重大发现 —— 赖氨酸乳酸化，这是一种由糖酵解代谢物乳酸积极调控的修饰。乳酸就像一个 “小开关”，它能让赖氨酸发生乳酸化修饰，进而影响肿瘤的代谢、表观遗传、免疫逃逸等多个方面。组蛋白作为真核染色质的基本蛋白，其某些氨基酸残基的翻译后修饰可以改变染色质的构型，影响基因的转录激活或沉默。虽然已经知道组蛋白乳酸化与肿瘤关系密切，但它在乳腺癌中，尤其是在临床应用方面的作用，还藏在重重迷雾之中。

为了揭开这层迷雾，来自河南省人民医院、新乡医学院三全学院、河南省中医院等单位的研究人员开展了一项研究，他们致力于评估组蛋白 H4 赖氨酸 5 乳酸化（H4K5lac）在乳腺癌（BC）中的表达及其临床作用。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为乳腺癌的研究和治疗开辟了新的道路。

研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。他们从上海奥道生物技术有限公司获取了 386 例组织微阵列样本，还从河南省人民医院收集了部分新鲜组织和外周血单个核细胞（PBMCs）样本 。利用免疫组化（IHC）技术，他们可以直观地观察 H4K5lac 在乳腺癌组织芯片中的表达情况；免疫印迹技术则帮助他们检测 H4K5lac 在 PBMCs 中的表达。通过这些技术，研究人员对 H4K5lac 在乳腺癌中的情况进行了深入探究。

研究人员首先对组织芯片的人口统计学特征进行了分析。非三阴性乳腺癌（non - TNBC）组织芯片包含 110 例病例，均为女性，平均年龄 54 岁，有多种病理类型，且多数为原发性，未发现明确的远处器官转移。三阴性乳腺癌（TNBC）高通量组织微阵列包含 186 例 TNBC 和 30 例相邻组织，样本均来自女性患者，平均年龄 52.9 岁，同样有多种病理类型。

在 non - TNBC 组织中，免疫组化检测发现 H4K5lac 在肿瘤细胞的细胞核中呈显著表达，其在癌组织中的阳性表达率为 93.64%，且表达评分显著高于相邻组织。进一步的亚组分析表明，雌激素受体（ER）阳性患者的 H4K5lac 表达低于 ER 阴性患者；临床分期 III - IV 期和组织学分级 II - III 级的患者，H4K5lac 表达较高。同时，H4K5lac 表达与阳性淋巴结比例呈正相关，但与肿瘤大小和年龄无关。生存分析显示，H4K5lac 高表达组的 5 年总生存时间明显低于低 / 阴性表达组，且多因素 Cox 风险模型表明，晚期临床分期和高 H4K5lac 表达是 non - TNBC 患者预后的危险因素。

在 TNBC 组织中，H4K5lac 在癌组织中的阳性表达率为 91.40%，同样显著高于相邻组织。虽然按组织学分级和肿瘤位置分组时，H4K5lac 平均水平无显著差异，但通过分析发现，其水平与 Ki - 67 和组织学分级有关，与年龄、位置和肿瘤大小无关。生存分析表明，H4K5lac 表达与 TNBC 预后显著相关，但 Cox 风险模型显示，H4K5lac 表达、临床分期、组织学分级、肿瘤大小、肿瘤位置和年龄并非 TNBC 患者预后的危险因素。

研究人员还通过免疫印迹对 6 例乳腺癌样本（包括 3 例 TNBC 和 3 例 non - TNBC）和 3 例健康个体的组织和 PBMCs 中的 H4K5lac 表达进行了验证。结果发现，所有乳腺癌组织样本均有 H4K5lac 表达，且平均表达水平高于相邻组织；乳腺癌患者 PBMCs 中的 H4K5lac 表达也高于健康对照。相关性分析表明，H4K5lac 表达与血清乳酸和癌胚抗原（CEA）水平呈正相关。

综合来看，这项研究发现 H4K5lac 在乳腺癌组织和 PBMCs 中均呈高表达，这表明它有可能成为乳腺癌的一个有前景的生物标志物。不过，研究也存在一些局限性，比如 TNBC 样本量有限、部分数据缺失、相关性研究样本量小以及检测方法有限等。但这并不影响其重要意义，它为乳腺癌的研究提供了新的方向，后续有望基于此开发出针对乳腺癌的新型乳酸化治疗策略，为攻克乳腺癌这个 “顽疾” 带来新的希望。