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为探究组蛋白 H4 赖氨酸 5 乳酸化(H4K5lac)在乳腺癌中的作用,研究人员检测其表达,发现它或可作乳腺癌生物标志物。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里,癌症就像一群捣乱的 “小怪兽”,而乳腺癌则是其中尤其 “嚣张” 的一只,严重威胁着女性的健康。据 Global Cancer Statistics 数据显示,2020 年全球约有 226 万例新增乳腺癌病例,它在所有癌症中发病率最高。乳腺癌的发病机制极为复杂,涉及肿瘤微环境(TME)内多因素、多步骤、多基因的共同调控,就像一团乱麻,让科研人员们绞尽脑汁。
近年来,随着分子生物学技术的进步,人们发现了许多与乳腺癌相关的基因和蛋白,可这团 “乱麻” 还有很多未解之谜。在肿瘤的发生发展过程中,组蛋白或非组蛋白赖氨酸(K)的翻译后修饰(PTM)起着关键作用。2019 年,科研界有了一个重大发现 —— 赖氨酸乳酸化,这是一种由糖酵解代谢物乳酸积极调控的修饰。乳酸就像一个 “小开关”,它能让赖氨酸发生乳酸化修饰,进而影响肿瘤的代谢、表观遗传、免疫逃逸等多个方面。组蛋白作为真核染色质的基本蛋白,其某些氨基酸残基的翻译后修饰可以改变染色质的构型,影响基因的转录激活或沉默。虽然已经知道组蛋白乳酸化与肿瘤关系密切,但它在乳腺癌中,尤其是在临床应用方面的作用,还藏在重重迷雾之中。
为了揭开这层迷雾,来自河南省人民医院、新乡医学院三全学院、河南省中医院等单位的研究人员开展了一项研究,他们致力于评估组蛋白 H4 赖氨酸 5 乳酸化(H4K5lac)在乳腺癌(BC)中的表达及其临床作用。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上,为乳腺癌的研究和治疗开辟了新的道路。
研究人员在开展研究时,采用了多种关键技术方法。他们从上海奥道生物技术有限公司获取了 386 例组织微阵列样本,还从河南省人民医院收集了部分新鲜组织和外周血单个核细胞(PBMCs)样本 。利用免疫组化(IHC)技术,他们可以直观地观察 H4K5lac 在乳腺癌组织芯片中的表达情况;免疫印迹技术则帮助他们检测 H4K5lac 在 PBMCs 中的表达。通过这些技术,研究人员对 H4K5lac 在乳腺癌中的情况进行了深入探究。
研究人员首先对组织芯片的人口统计学特征进行了分析。非三阴性乳腺癌(non - TNBC)组织芯片包含 110 例病例,均为女性,平均年龄 54 岁,有多种病理类型,且多数为原发性,未发现明确的远处器官转移。三阴性乳腺癌(TNBC)高通量组织微阵列包含 186 例 TNBC 和 30 例相邻组织,样本均来自女性患者,平均年龄 52.9 岁,同样有多种病理类型。
在 non - TNBC 组织中,免疫组化检测发现 H4K5lac 在肿瘤细胞的细胞核中呈显著表达,其在癌组织中的阳性表达率为 93.64%,且表达评分显著高于相邻组织。进一步的亚组分析表明,雌激素受体(ER)阳性患者的 H4K5lac 表达低于 ER 阴性患者;临床分期 III - IV 期和组织学分级 II - III 级的患者,H4K5lac 表达较高。同时,H4K5lac 表达与阳性淋巴结比例呈正相关,但与肿瘤大小和年龄无关。生存分析显示,H4K5lac 高表达组的 5 年总生存时间明显低于低 / 阴性表达组,且多因素 Cox 风险模型表明,晚期临床分期和高 H4K5lac 表达是 non - TNBC 患者预后的危险因素。
在 TNBC 组织中,H4K5lac 在癌组织中的阳性表达率为 91.40%,同样显著高于相邻组织。虽然按组织学分级和肿瘤位置分组时,H4K5lac 平均水平无显著差异,但通过分析发现,其水平与 Ki - 67 和组织学分级有关,与年龄、位置和肿瘤大小无关。生存分析表明,H4K5lac 表达与 TNBC 预后显著相关,但 Cox 风险模型显示,H4K5lac 表达、临床分期、组织学分级、肿瘤大小、肿瘤位置和年龄并非 TNBC 患者预后的危险因素。
研究人员还通过免疫印迹对 6 例乳腺癌样本(包括 3 例 TNBC 和 3 例 non - TNBC)和 3 例健康个体的组织和 PBMCs 中的 H4K5lac 表达进行了验证。结果发现,所有乳腺癌组织样本均有 H4K5lac 表达,且平均表达水平高于相邻组织;乳腺癌患者 PBMCs 中的 H4K5lac 表达也高于健康对照。相关性分析表明,H4K5lac 表达与血清乳酸和癌胚抗原(CEA)水平呈正相关。
综合来看,这项研究发现 H4K5lac 在乳腺癌组织和 PBMCs 中均呈高表达,这表明它有可能成为乳腺癌的一个有前景的生物标志物。不过,研究也存在一些局限性,比如 TNBC 样本量有限、部分数据缺失、相关性研究样本量小以及检测方法有限等。但这并不影响其重要意义,它为乳腺癌的研究提供了新的方向,后续有望基于此开发出针对乳腺癌的新型乳酸化治疗策略,为攻克乳腺癌这个 “顽疾” 带来新的希望。
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