编辑推荐：
研究人员针对冠状动脉粥样硬化（AS）机制不明问题，研究 KCTD10 作用，发现其与 AS 关联，为诊疗提供新方向。
冠状动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS），这个隐藏在血管中的 “健康杀手”，正悄然威胁着无数人的生命。它就像血管里的 “不定时炸弹”，随着动脉内膜的慢性炎症不断发展，低密度脂蛋白（LDL）在血管壁大量堆积，逐渐形成粥样斑块，这些斑块不仅会导致血管狭窄，影响血液流通，还可能突然破裂，引发急性心血管综合征，严重时甚至危及生命。据统计，2017 年冠状动脉疾病（CAD）导致近 1800 万人死亡，预计到 2030 年，这一数字将飙升至 2340 万。尽管医学研究不断深入，但 AS 的基因组调控机制仍如同迷雾，尚未完全被揭开。
在这样的背景下，来自湘南学院等研究机构的 Xiaomei Hu、Fanqi Liang、Man Zheng 等研究人员，踏上了探索之旅，试图揭开 AS 发病机制的神秘面纱。他们将目光聚焦在 KCTD10（potassium channel tetramerization domain containing 10）这个蛋白上，开展了一项关于 KCTD10 在冠状动脉粥样硬化中作用的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为心血管疾病的研究开辟了新的道路。
研究人员为了深入探究 KCTD10 与 AS 的关系，运用了多种关键技术方法。首先，他们从公共数据库 GEO 中获取了 GSE43292 和 GSE9820 等数据集，这些数据集包含了大量的基因表达信息。接着，通过 R 语言的 Sva 和 Limma 等软件包对数据进行标准化处理，去除批次效应，确保数据的准确性。随后，利用 Limma 包进行差异表达分析，筛选出差异表达基因（DEGs）。为了进一步筛选关键基因，构建精准的预测模型，研究人员运用了 Lasso 回归、支持向量机递归特征消除（SVM - RFE）和随机森林算法等机器学习方法。同时，借助基因集富集分析（GSEA）和基因集变异分析（GSVA）等技术，深入挖掘基因的功能和相关信号通路。此外，还通过孟德尔随机化分析来确定 KCTD10 基因表达与 AS 之间的因果关系。
下面来看具体的研究结果：
- 差异表达基因（DEG）鉴定与主成分分析：整合 GSE43292 和 GSE9820 数据集后进行分析，主成分分析成功将患者分为不同风险队列。研究发现 2798 个 DEGs，部分基因在治疗组和对照组呈现明显差异表达，如治疗组的 DPP3、ADCY4 等，对照组的 CALD1、MYLK 等。
- 模型构建：利用 LASSO 和 Cox 回归分析优化基因选择，再通过 SVM - RFE 技术构建机器学习模型，该模型准确率达 0.696，误差率为 0.304。随机森林分析进一步确定了多个关键基因，综合多种算法最终筛选出 23 个关键枢纽基因，KCTD10 被选中进行深入研究。
- 枢纽基因验证：使用 GSE9820 数据集对枢纽基因进行验证，结果显示这些基因在该数据集中差异显著，且 ROC 分析表明它们具有较高的准确性，进一步证实了模型的可靠性。
- 以 KCTD10 为中心的差异表达和富集分析：聚焦 KCTD10 进行差异表达分析，鉴定出 10 个与之相关的 DEGs。GO 富集分析发现，这些基因主要涉及细胞因子结合、免疫受体活性等分子功能（MF），以及免疫效应过程调节、细胞激活参与免疫反应等生物学过程（BP）。KEGG 通路分析显示，过表达基因显著富集在细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、PI3K - Akt 信号通路等与 AS 进展密切相关的通路中。这表明 KCTD10 在调节免疫和炎症反应、脂质代谢等过程中发挥重要作用。
- KCTD10 的 GSEA 和 GSVA 分析：GSEA 分析发现，KCTD10 高表达组在细胞骨架相关功能上富集，可能影响血管重塑和斑块稳定性；低表达组则在免疫激活和颗粒功能相关方面富集，与 AS 进展中的炎症反应和白细胞浸润相关。GSVA 分析也揭示了 KCTD10 在不同功能和信号通路中的重要作用，如血管平滑肌收缩、nod 样受体信号通路等。
- 基因调控网络和药物富集分析：构建基因调控网络发现，KCTD10 与 NOTCH1、POLD2 等基因相互作用，这些基因与组织修复和炎症过程相关。药物富集分析确定了与 KCTD10 相关的药物，如育亨宾酸（yohimbic acid），分子对接显示育亨宾酸与 KCTD10 可能存在结合相互作用，为后续药物研发提供了方向。
- 免疫景观特征分析：研究发现不同 KCTD10 表达风险组的免疫细胞浸润存在差异，如辅助性 T 细胞在高低风险组的浸润水平不同，而部分免疫细胞如 aDCs、B 细胞等在不同风险组的浸润无显著差异。此外，还发现嗜酸性粒细胞、浆细胞等与 KCTD10 呈正相关，而初始 CD4+T 细胞与 KCTD10 呈负相关。
- 常见 RNA 鉴定和 miRNAs - LncRNAs 共享基因网络构建：以 KCTD10 为枢纽基因，在多个数据库中搜索并构建了包含 79 个 lncRNAs 和 19 个 miRNAs 的网络。这表明 KCTD10 可能通过与这些 miRNAs 和 lncRNAs 相互作用，影响 AS 发病机制中的关键通路，调控免疫细胞募集、脂质代谢等过程。
- 孟德尔随机化分析：通过森林图和敏感性分析，以及 MR - Egger 回归分析，证实了 KCTD10 与 AS 之间的关联，为两者的因果关系提供了有力证据。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，KCTD10 在冠状动脉 AS 的发生发展中扮演着关键角色。它不仅参与调节脂质代谢和胆固醇平衡，影响粥样斑块的形成，还在免疫调节、炎症反应以及血管重塑等多个过程中发挥重要作用。通过对 KCTD10 的深入研究，发现了多个与之相关的关键基因和信号通路，为理解 AS 的发病机制提供了新的视角。同时，研究还确定了一些潜在的治疗药物和靶点，如育亨宾酸与 KCTD10 的潜在相互作用，为开发针对 AS 的新型治疗策略提供了可能。然而，目前关于 KCTD10 相关的基因组改变仍未完全明确，这将是未来研究的重要方向。
总的来说，这项研究为冠状动脉粥样硬化的研究带来了新的曙光，让我们对 AS 的发病机制有了更深入的理解。研究成果为后续开发更精准的诊断方法和更有效的治疗手段奠定了坚实基础，有望为心血管疾病患者带来新的希望，推动心血管疾病领域的医学进步。
