新型单羰基姜黄素氨基酸偶联物：肝癌治疗的新希望

为解决姜黄素临床应用问题，研究人员合成 H1-H6 偶联物，发现 H1 抗癌活性强，或可成肝癌化疗药。

　　姜黄素，这个来自植物姜黄根茎的神奇物质，拥有着众多令人瞩目的药理活性，尤其是在抗癌领域，一直是科研人员关注的焦点。然而，它却有着 “致命弱点”，极差的水溶性和低生物利用度，就像给它戴上了沉重的枷锁，极大地限制了其在临床上的广泛应用。为了打破这一困境，让姜黄素在抗癌战场上发挥更大的作用，科研人员踏上了艰辛的探索之路。

安徽理工大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们针对姜黄素的不足，通过对其结构进行优化，设计并合成了一系列新型单羰基姜黄素氨基酸偶联物 H1-H6，并对这些偶联物进行了全面的体外和体内研究。研究结果令人振奋，他们发现化合物 H1 展现出了强大的抗癌潜力，其抑制肿瘤生长的效果比姜黄素更为显著。这一发现为肝癌的治疗带来了新的希望，有望开发成为一种新型的肝癌化疗药物。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。化学合成技术用于制备单羰基姜黄素衍生物 H1-H6；细胞实验技术，如 MTT 法、克隆形成实验、伤口愈合实验、Transwell 迁移实验和 JC-1 染色实验，用于评估化合物的细胞活性、迁移抑制能力和诱导凋亡作用；动物实验技术，通过建立 BALB/c 裸鼠肝癌异种移植模型，研究化合物的体内抗癌活性；此外，还利用转录组测序、生物信息学分析、分子对接和 Western blot 等技术，深入探究化合物的作用机制。

研究结果如下：

1. 化合物合成与表征：成功合成了 Boc - 氨基酸 2a-2f、单羰基姜黄素 Boc - 氨基酸偶联物 3a-3f 和单羰基姜黄素氨基酸偶联物 H1-H6，并对其进行了结构表征。
2. 抑制细胞增殖：MTT 法和克隆形成实验表明，H1 对 HepG2 细胞具有显著的抗增殖活性，其 IC₅₀值为 8.66 μM，抗增殖活性约为姜黄素的 4.18 倍。
3. 抑制迁移和诱导凋亡：伤口愈合实验和 Transwell 迁移实验显示，H1 能有效抑制 HepG2 细胞的迁移。JC-1 染色实验证实，H1 可通过使线粒体跨膜电位去极化诱导 HepG2 细胞凋亡。
4. 体内抗肿瘤活性：在裸鼠肝癌异种移植模型中，H1 有效抑制了肿瘤生长，且对小鼠体重影响较小，表明其毒性较低。H&E 染色显示，H1 破坏了移植瘤组织的细胞结构，导致细胞坏死。
5. 作用机制研究：转录组测序和 KEGG 分析表明，姜黄素可能通过调节 PI3K/AKT 和 FOXO 等信号通路影响细胞周期和增殖。分子对接分析显示，H1 与 AKT 和 FOXO1 蛋白的结合能力较强。Western blot 实验表明，H1 可抑制 AKT 的磷酸化，上调 FOXO1 和 P27 的表达，促进 caspase-3 的激活，抑制 Bcl2 的磷酸化，从而通过 AKT/FOXO1 通路抑制细胞增殖和诱导凋亡。

研究结论和讨论部分指出，H1 在体外研究中展现出比姜黄素更强的抗肝癌潜力，体内实验也证实了其对肿瘤生长的良好抑制效果。其抗肿瘤机制可能与调节 AKT/FOXO1 通路有关。这一研究成果为肝癌的治疗提供了新的潜在药物，也为后续的药物研发奠定了重要基础，有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。