赭曲霉毒素 A(OTA)的 “遗传破坏密码”:复制应激的关键作用

【字体: 时间:2025年03月11日 来源:Archives of Toxicology 4.8

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  研究人员为探究 OTA 遗传毒性机制,开展相关研究,发现 OTA 干扰 DNA 复制,或为其致癌关键,助力风险评估。

  赭曲霉毒素 A(Ochratoxin A,OTA),这个隐藏在食物中的 “健康杀手”,频繁出现在各类食品里,像谷物、咖啡、啤酒等都可能被它 “污染”。它可是动物的强力肾毒素,能在较低剂量下让啮齿动物患上肾癌。然而,这么个危险分子,其致癌的 “作案手法” 却一直没被人类完全摸清,尤其是它引发基因毒性的机制,在风险评估中充满了不确定性,这就像一颗 “定时炸弹”,时刻威胁着人类健康。
为了 “拆除” 这颗炸弹,德国维尔茨堡大学(University of Würzburg)的研究人员展开了一场 “解谜” 研究。他们的研究成果发表在《Archives of Toxicology》上,为揭开 OTA 的致癌之谜带来了重要线索。

在这场研究中,研究人员采用了多种技术方法。DNA 纤维分析技术,通过标记胸腺嘧啶类似物,能够在单分子层面观察复制叉的动态变化;免疫荧光分析则可以直观地看到细胞内特定蛋白的表达和定位情况;蛋白质免疫印迹(Western blot)分析用于检测细胞内蛋白的表达水平变化。这些技术相互配合,为研究人员提供了深入了解 OTA 作用机制的 “有力武器”。

研究结果如下:

  1. OTA 延迟复制叉进展:研究人员利用 DNA 纤维分析技术,发现 OTA 处理 HK - 2 细胞后,复制叉速度显著降低。同时,EdU 掺入实验也表明,OTA 处理的细胞在 S 期,EdU 掺入 DNA 的量明显减少,这意味着 OTA 实实在在地干扰了 DNA 复制过程。
  2. γH2AX 诱导与 DNA 复制相关:研究发现,OTA 处理 HK - 2 细胞后,γH2AX 水平显著上升,而且这种上升与 DNA 复制紧密相关。免疫荧光分析显示,γH2AX 主要出现在 S 期有 DNA 合成的细胞中,延伸染色质纤维分析也观察到在新复制的染色质纤维上 γH2AX 增加。
  3. S 期 OTA 诱导的 DNA 损伤持续到有丝分裂:研究人员发现,经 OTA 处理的细胞在 S 期产生的 DNA 损伤,在进入有丝分裂后并未完全修复。在 G1期细胞中,γH2AX 和 53BP1 的水平呈现浓度依赖性增加,这表明 DNA 损伤持续存在,并传递到了下一个细胞周期。
  4. 细胞对复制应激的反应:在正常情况下,复制应激会激活 DNA 损伤反应(DDR)通路,以延迟细胞周期,修复 DNA 损伤。但研究发现,OTA 处理的细胞中,ATR - Chk1 通路没有被激活,ATM - Chk2 通路仅有轻微激活,这使得细胞可能带着受损或未完全复制的 DNA 进入有丝分裂,从而影响染色体的正常分离。
  5. DNA - PKcs 在 γH2AX 诱导中的作用:通过使用激酶抑制剂进行实验,研究人员发现 DNA - PKcs 在 OTA 诱导 γH2AX 的过程中发挥了重要作用。抑制 DNA - PKcs 后,γH2AX 的信号强度明显降低。

综合研究结论和讨论部分,这项研究首次为 OTA 干扰 DNA 复制提供了实验证据,表明复制应激是 OTA 基因毒性的早期关键事件。这一发现意义重大,它为解释 OTA 诱导的有丝分裂异常和遗传损伤提供了新的视角,让人们更深入地理解了 OTA 致癌的机制。同时,也为未来进一步研究 OTA 的毒性机制指明了方向,有助于完善对这种重要食品污染物的风险评估,从而更好地保障人类健康。

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