TP53 缺失：成人 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤预后的关键指标

为探究 TP53 缺失对成人 ALK+ALCL 患者的影响，研究发现其是不良预后因素，对临床治疗意义重大。

　　在血液肿瘤的世界里，间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种较为独特的存在。它属于外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL），以具有马蹄形核的大 CD30 阳性细胞为特征，约占所有成人非霍奇金淋巴瘤的 3%。其中，表达间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白的 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK⁺ALCL）在儿童和 30 岁以下年轻人中更为常见。

曾经，CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）疗法是 ALK⁺ALCL 的标准治疗方案，大约 60%-80% 接受该疗法的患者能实现长期生存。但令人困扰的是，仍有部分患者对 CHOP 疗法耐药，治疗效果不佳。即便如今，A+CHP 疗法（brentuximab vedotin 联合环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）成为新的标准治疗方案，对初发 ALCL 显示出良好疗效，可它是否适用于所有患者尚不明确。更为关键的是，目前还没有明确的预后生物标志物，这使得医生难以精准判断患者的预后情况，制定个性化的治疗方案。

为了填补这一空白，来自东京医科大学（Tokyo Medical University）等六家机构的研究人员展开了一项多中心、回顾性分析研究。他们聚焦于 TP53 基因，旨在探究 TP53 缺失对接受 CHOP 疗法的成人 ALK⁺ALCL 患者预后和临床的影响。该研究成果发表在《Annals of Hematology》杂志上。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，通过荧光原位杂交（FISH）技术，利用淋巴瘤样本的石蜡切片评估 TP53 缺失情况；其次，运用 Affymetrix^TMOncoScan^TMFFPE 检测试剂盒，对石蜡切片提取的 DNA 进行全基因组拷贝数变化分析；最后，使用 Kaplan-Meier 法计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。研究样本来自 2008 年 1 月至 2019 年 6 月在六家机构确诊为 ALK⁺ALCL 并接受化疗的 18 岁及以上患者。

研究结果如下：

• 患者基本情况：最初纳入 19 例患者，但由于 2 例患者临床过程未知，3 例患者 FISH 检测结果不佳无法评估，最终对 14 例患者进行分析。这些患者中位随访期为 69.5 个月，中位年龄 41 岁，大部分（78%）处于临床 III-IV 期，常见的结外病变部位包括骨、皮肤和胃肠道。在治疗反应方面，7 例（50%）患者完全缓解，1 例（7%）部分缓解，1 例（7%）病情稳定，5 例（36%）病情进展。10 例患者接受挽救化疗，6 例进行了造血干细胞移植。14 例患者的 5 年无进展生存率为 28.6%（中位时间 7 个月），5 年总生存率为 57.1%（中位时间 99 个月）。
• TP53 缺失与患者预后关系：FISH 分析显示，6 例（43%）患者 TP53 缺失阳性（缺失组），8 例（57%）阴性（非缺失组）。缺失组患者均为晚期诊断，5 例对初始治疗耐药，1 例治疗后复发，且最终全部死于 ALK⁺ALCL。缺失组患者的中位无进展生存期为 3.5 个月，非缺失组为 76 个月；缺失组中位总生存期为 7 个月，非缺失组尚未确定。
• 基因拷贝数分析结果：对 6 例样本量充足的患者进行 OncoScan 分析，其中缺失组 2 例，非缺失组 4 例。结果显示，缺失组 2 例患者 TP53 拷贝数均降低，非缺失组 4 例患者未发现 TP53 拷贝数异常。

研究结论表明，TP53 缺失可能是接受 CHOP 疗法的成人 ALK⁺ALCL 患者的一个强烈不良预后因素。不过，该研究存在一定局限性，如样本量较小，无法进行统计分析评估 TP53 缺失状态影响的显著性，且未进行 TP53 突变分析。但研究人员通过保存的石蜡切片进行 FISH 检测来识别预后不良病例的方法，有望在临床实际应用中发挥作用。此外，目前 ALK 抑制剂已用于复发和难治性病例，未来需要开展更大规模的研究，纳入接受 brentuximab 和 ALK 抑制剂治疗的患者，进一步明确 TP53 缺失在 ALK⁺ALCL 治疗中的意义，为临床治疗提供更精准的指导。