Pelabresib 联合鲁索替尼：骨髓纤维化治疗的新突破

为解决 JAK 抑制剂治疗骨髓纤维化的局限，研究人员评估 Pelabresib 联合鲁索替尼疗效，发现其有显著临床益处。

　　骨髓纤维化是一种令人棘手的血液疾病，它就像身体里的 “捣乱分子”，让患者备受折磨。在骨髓纤维化患者体内，Janus 激酶（JAK）- 信号转导及转录激活蛋白（STAT）信号通路异常活跃，常常是由 JAK₂、钙网蛋白（CALR）或促血小板生成素受体（MPL）的突变引发。患者不仅会出现肝脾肿大、贫血等症状，还会感到莫名的疲劳、体重下降，生活质量严重下降。目前，JAK 抑制剂单药治疗是骨髓纤维化的标准疗法，但它就像一把 “钝刀”，无法彻底解决疾病的根本问题，比如难以消除克隆负担的分子标记，也无法改善紊乱的骨髓形态。而且，它的临床缓解深度和持久性有限，还容易引发各种不良事件，这就像在治疗的道路上设置了重重障碍，使得患者的治疗效果大打折扣，因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

为了攻克这些难题，来自美国、波兰、意大利等多个国家的研究人员共同开展了一项全球、随机、双盲、活性对照的 3 期临床试验 ——MANIFEST-2 研究（NCT04603495）。该研究由 Constellation Pharmaceuticals（诺华公司旗下）赞助，旨在评估 Pelabresib（一种正在研究的口服小分子溴结构域和末端外结构域（BET）抑制剂）联合鲁索替尼（一种 JAK 抑制剂）与安慰剂联合鲁索替尼作为一线疗法治疗初治 JAK 抑制剂的骨髓纤维化患者的疗效和安全性。这项研究成果发表在《Nature Medicine》杂志上，为骨髓纤维化的治疗带来了新的希望。

在研究方法上，研究人员首先筛选了符合条件的患者。这些患者需确诊为骨髓纤维化（包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化），此前未接受过 JAK 抑制剂治疗，动态国际预后评分系统（DIPSS）评分处于 Intermediate-1 及以上，血小板计数≥100×10⁹/L，脾脏体积≥450 cm³ ，并且至少有两个可测量症状（评分≥3）或总症状评分（TSS）≥10 等。研究人员将这些患者随机分为两组，一组接受 Pelabresib（起始剂量 125mg，每日一次，连续服用 14 天，然后停药 7 天为一个周期）联合鲁索替尼（根据基线血小板计数确定起始剂量为 10mg 或 15mg，每日两次）治疗，另一组则接受安慰剂联合鲁索替尼治疗。研究的主要终点是第 24 周时脾脏体积较基线减少≥35%，关键次要终点包括第 24 周时 TSS 的绝对变化以及 TSS50（即 TSS 较基线降低≥50%）反应等。研究过程中，通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）测量脾脏体积，使用骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v.4.0 评估患者症状，还对骨髓活检样本进行评估以观察骨髓形态变化，并通过靶向下一代测序技术检测突变等位基因负担。

在研究结果方面，首先是脾脏体积的变化。在第 24 周时，接受 Pelabresib - 鲁索替尼联合治疗的患者中，有 65.9% 达到了脾脏体积减少≥35% 的主要终点，而接受安慰剂 - 鲁索替尼治疗的患者中，这一比例仅为 35.2%，两组差异具有统计学意义（P<0.001）。这意味着联合治疗在缩小脾脏体积方面表现更为出色。其次是患者报告的结果。在第 24 周时，两组患者的 TSS 均有显著改善，但 Pelabresib - 鲁索替尼组的改善趋势更明显。该组患者 TSS 的绝对变化为 - 15.99，而安慰剂 - 鲁索替尼组为 - 14.05（差异为 - 1.94；95% 置信区间（CI）为 - 3.92，0.04；P = 0.0545）。同时，Pelabresib - 鲁索替尼组中达到 TSS50 反应的患者比例为 52.3%，高于安慰剂 - 鲁索替尼组的 46.3%（差异为 6.0%；95% CI 为 - 3.5，15.5）。在血红蛋白和输血方面，接受 Pelabresib - 鲁索替尼治疗的患者中，血红蛋白反应的比例在数值上更高，且在基线时贫血（血红蛋白 < 10g/dl）的患者中，该组在第 2 - 24 周的血红蛋白浓度持续高于安慰剂 - 鲁索替尼组，同时，该组在治疗前 24 周接受输血的患者比例为 27.6%，低于安慰剂 - 鲁索替尼组的 37.5%。在疾病相关的促炎细胞因子方面，两组患者中，受核因子 κB（NF - κB）调节的细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素 - 6（IL - 6）的含量均有所下降，但 Pelabresib - 鲁索替尼组的下降幅度更大，而 IL - 8 的含量在 Pelabresib - 鲁索替尼组下降，在安慰剂 - 鲁索替尼组却上升。在骨髓形态学方面，接受 Pelabresib - 鲁索替尼治疗的患者在骨髓纤维化改善、网织纤维密度降低、CD61⁺巨核细胞减少以及红细胞祖细胞比例增加等方面均优于安慰剂 - 鲁索替尼组。在突变分析方面，治疗反应与驱动突变和高分子风险突变状态无关，但在携带 JAK₂V617F 突变的患者中，Pelabresib - 鲁索替尼组在第 48 周时 JAK₂V617F 变异等位基因分数（VAF）有更大的降低趋势。在安全性方面，两组患者中至少经历一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）的比例相似，但 Pelabresib - 鲁索替尼组中≥3 级 TEAE 的总体发生率更低。常见的血液学 TEAE 包括血小板减少和贫血，非血液学 TEAE 包括腹泻、便秘等，大多数不良事件通过剂量调整得以控制。

综合研究结论和讨论部分，MANIFEST-2 研究表明，Pelabresib 联合鲁索替尼在治疗初治 JAK 抑制剂的骨髓纤维化患者中，达到了主要终点，脾脏反应率显著提高，症状也有改善趋势，并且在促炎细胞因子、骨髓形态学等方面也有积极变化。这一联合治疗方案耐受性良好，为患者带来了显著的临床益处，有望成为比 JAK 抑制剂单药治疗更有效的治疗选择。不过，研究也存在一些局限性，比如尚未报告长期缓解的耐久性数据，且 MFSAF 在评估症状时可能存在主观性和敏感性限制。但总体而言，这项研究为骨髓纤维化的治疗提供了重要的新方向，未来还需要进一步的长期随访研究来评估其长期疗效和安全性。