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研究人员针对阿尔茨海默病（AD）轴突球状体机制不明问题，经多方法研究，发现关键机制及潜在治疗靶点。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个让人谈之色变的神经退行性疾病，如同隐匿在大脑中的 “记忆窃贼”，无情地偷走患者的认知和记忆。随着全球老龄化加剧，其发病率不断攀升，给无数家庭带来沉重负担。在 AD 的病理特征中，β - 淀粉样蛋白（Aβ）肽聚集形成的细胞外沉积物，以及神经元内 tau 蛋白缠结，一直是研究的焦点。然而，围绕 Aβ 斑块形成的轴突球状体（也称为营养不良性神经突），尽管与 AD 严重程度密切相关，却长期被忽视。它们像大脑中的 “交通堵塞点”，不仅阻碍轴突的电传导，破坏神经网络，还可能在疾病进展中扮演关键角色，但人们对其形成机制却知之甚少。为了揭开这一神秘面纱，来自耶鲁大学医学院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Aging》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，使用了来自耶鲁阿尔茨海默病研究中心和班纳太阳健康研究所的人类死后大脑样本，以及多种小鼠模型。主要技术包括：一是基于抗体的邻近标记蛋白质组学技术，用于分析轴突球状体的蛋白质组成；二是构建人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的 AD 模型，以此研究轴突球状体的病理机制；三是通过基因和药物干预，探究关键信号通路在轴突球状体形成中的作用。
研究结果如下：
- 轴突球状体的邻近标记和蛋白质组分析：研究人员利用磷脂酶 D3（PLD3）在轴突球状体中高度富集的特点，将其作为蛋白质诱饵，对 AD 患者死后大脑和 5×FAD 小鼠的轴突球状体进行邻近标记。优化后的方法能有效分离轴突球状体中的蛋白质，为后续蛋白质组分析奠定基础。通过严格的筛选流程，研究人员在人类 AD 样本中鉴定出 821 种轴突球状体相关蛋白质，在 5×FAD 小鼠中鉴定出 856 种，其中 476 种在两者中重叠。这些蛋白质涉及多个关键生物过程。
- 揭示关键信号通路：对人类轴突球状体蛋白质组进行基因本体（GO）注释和通路富集分析发现，其主要与轴突、突触、细胞骨架、溶酶体和蛋白酶体复合物相关。信号通路分析表明，10 条与中枢神经系统（CNS）相关的主要通路涉及突触 / 囊泡融合、蛋白质周转和细胞骨架三个主要模块。此外，还发现脂质运输信号在轴突球状体中显著上调，关键蛋白如载脂蛋白 E（APOE）等表达增加。同时，PI3K/AKT/mTOR 通路在轴突球状体中被激活，其中磷酸化的 mTOR（p - mTORS2448）在 AD 患者大脑的轴突球状体中表达，且与疾病严重程度相关。
- 人类 iPSC 模型复制轴突球状体病理：研究人员建立了长期的人类 iPSC 衍生的神经元和星形胶质细胞共培养 AD 模型，该模型能有效复制轴突球状体病理。在这个模型中，轴突球状体围绕硫黄素 S 阳性的 Aβ 沉积物形成，且积累了溶酶体和自噬体，并表达磷酸化的 tau 蛋白。通过钙成像发现，轴突球状体的形成会导致钙信号传导异常，影响动作电位传导和钙稳态。
- mTOR 抑制减轻轴突球状体病理：在人类 iPSC 衍生的 AD 模型和 5×FAD 小鼠中，研究人员抑制 mTOR 信号通路。结果显示，在人类神经元中，用 Torin1 处理能显著减少轴突球状体的数量和大小；在 5×FAD 小鼠中，通过病毒介导的 Mtor 基因敲除，同样减轻了轴突球状体的病理。进一步研究发现，mTOR 敲低增强了自噬，可能是通过促进溶酶体生物发生和自噬来减少轴突球状体的大小和数量，而不是调节局部蛋白质翻译。
在讨论部分，研究人员指出，这项研究揭示了轴突球状体的分子结构和功能影响，确定了 PI3K/AKT/mTOR 轴是轴突球状体形成和生长的关键信号通路。这不仅为理解 AD 中轴突病理的机制提供了新视角，还为开发独立于 Aβ 清除的治疗策略提供了潜在靶点。尽管研究存在一些局限性，如部分蛋白质可能未被捕获、模型与体内机制存在差异等，但研究中开发的蛋白质组学资源和方法，为进一步研究 AD 及其他神经退行性疾病中轴突病理提供了有力工具。总之，该研究成果为阿尔茨海默病的研究和治疗开辟了新的方向，有望为攻克这一难题带来新的曙光。
